Idiopathische pulmonale fibroseEverdingen, J.J.E. van, Eerenbeemt, A.M.M. van den (2012). Pinkhof Geneeskundig woordenboek (12de druk). Houten: Bohn Stafleu Van Loghum. (IPF), oftewel idiopathische longfibrose is een chronische en uiteindelijk dodelijke ziekte die zich kenmerkt door een progressieve achteruitgang van de longfunctie. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am Respir Crit Care Med. 165 (2) 277–304. January 2002. Het begrip longfibrose betekent bindweefselvorming in het longweefsel en is de oorzaak van verergerende dyspneu (kortademigheid). Fibrose heeft doorgaans een slechte prognose. Het begrip 'idiopathisch' wordt gebruikt omdat de oorzaak van longfibrose nog onbekend is.
IPF komt het meeste voor bij volwassenen boven de 50 jaar, en met name bij mensen die roken of gerookt hebben. De ziekte komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen.Pulmonary Fibrosis Foundation. "Prevalence and Incidence". Pulmonaryfibrosis.org. Retrieved 2013-04-11
IPF behoort tot een grote groep van meer dan 200 longziekten die interstitiële longziekten (ILD) worden genoemd, met de betrokkenheid van het long interstitium als gemeenschappelijk kenmerk. Het interstitium, het weefsel tussen de longblaasjes in de long, is waar de schade bij ILD's primair optreedt. In veel gevallen tasten deze ziekten echter niet alleen het interstitium aan, maar ook de longblaasjes, perifere luchtwegen en bloedvaten. Longweefsel van mensen met IPF vertoont een kenmerkend histopathologisch patroon dat 'usual interstitial pneumonia' (UIP) wordt genoemd.
In 2011 zijn nieuwe richtlijnen voor de diagnose en behandeling van IPF gepubliceerd. Voor de diagnose van IPF moeten andere bekende oorzaken van ILD worden uitgesloten en moet er sprake zijn van een kenmerkend radiologisch patroon dat zichtbaar wordt gemaakt door middel van computertomografie met hoge resolutie (HRCT). Met de juiste klinische faciliteiten is het mogelijk om IPF uitsluitend met HRCT te diagnosticeren, waardoor het niet nodig is om via chirurgie een longbiopsie uit te voeren.
Classificatie IPF behoort tot de interstitiële longziekten, waarbij de betrokkenheid van het long interstitium, een gemeenschappelijk kenmerk is. IPF is één specifiek ziektebeeld binnen de groep van idiopathische interstitiële pneumoniën (IIP), die ook wel diffuse parenchymatische longziekten (DPLD) genoemd worden.
IPF onderscheidt zich van de overige IIP's doordat het de enige ziekte is binnen de groep, waarvan de oorzaak onbekend is. Andere vormen van IIP zijn onder meer niet-specifieke interstitiële pneumonie (NSIP), desquamatieve interstitiële pneumonie (DIP) en acute interstitiële pneumonie (AIP).
Voorbeelden van ILD met een bekende oorzaak zijn onder meer allergische alveolitis, langerhanscelhistiocytose in de longen, asbestose en collageen-vasculaire ziekten. In veel gevallen tasten deze ziekten echter niet alleen het interstitium aan, maar ook de longblaasjes, perifere luchtwegen en bloedvaten.
Epidemiologie IPF is weliswaar zeldzaam, maar toch de meest voorkomende vorm van IIP. In Nederland lijden naar schatting 2.500-3.000 mensen aan IPF, gebaseerd op een gemiddelde prevalentie van 16,7 per 100.000 inwoners. IPF komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en de diagnose wordt doorgaans gesteld bij mensen van 50 jaar en ouder.
In de (toenmalige) 27 landen van de Europese Unie komt uit een reeks verschillende bronnen een incidentie naar voren van 4,6-7,4 per 100.000 inwoners.Eurostat News Release. European demography. 110/2010. 27 July 2010. Gearchiveerd op 16 oktober 2013. In Nederland betekent dit dat er gebaseerd op een gemiddelde incidentie van 6,0 per 100.000 jaarlijks ongeveer 1000 nieuwe IPF-patiënten bij komen.
Oorzaken van/risicofactoren voor IPF Zoals de naam al aangeeft, is IPF een idiopathische aandoening. Dat wil zeggen dat de oorzaak onbekend is. Er zijn overigens wel bepaalde omgevingsfactoren bekend die mogelijk een relatie hebben met het ontstaan ervan, zoals blootstelling aan bepaalde stoffen. Roken is de bekendste en breedst geaccepteerde risicofactor voor IPF en verhoogt het risico op IPF met ongeveer een factor twee. Ook blootstelling aan andere omgevings- en beroepsgerelateerde stoffen, zoals metaalstof, houtstof, silicium, steenstof en blootstelling aan stoffen in bijvoorbeeld de agrarische sector kunnen het risico op IPF doen toenemen. Er zijn ook aanwijzingen dat (virus)infecties mogelijk verband houden met IPF en andere fibrotische longziekten.
Etiologie en pathofysiologie Ondanks uitvoerig onderzoek is de oorzaak van IPF nog steeds onbekend. De fibrose die bij IPF optreedt, wordt in verband gebracht met sigarettenrook, omgevingsfactoren (bijv. beroepsgerelateerde blootstelling aan gassen, rook, chemicaliën of stof), andere medische aandoeningen als oesofageale reflux, of genetische aanleg. Geen van deze factoren geldt echter voor alle mensen met IPF en daarom vormen ze geen volledig sluitende verklaring voor de ziekte.
Van IPF wordt vermoed dat het een gevolg is van een verkeerd verlopend (wond)genezingsproces, waarbij sprake is van een afwijkende reactie op een mogelijk herhaalde trigger. Dit leidt tot overmatige afzetting van collageen (fibrose) in het longinterstitium met samengaand met enige mate van ontsteking.
Verondersteld wordt dat bij IPF de oorspronkelijke (herhaalde) trigger de longcellen, oftewel alveolaire epitheelcellen (AEC's, pneumocyten) aantast. Met deze cellen is het grootste gedeelte van het alveolaire oppervlak bekleed. Wanneer AEC's van type I beschadigen of verloren gaan, zo denkt men, vindt proliferatie van AEC's van type II plaats om de blootliggende basale membranen te bedekken. Bij normaal herstel sterven de hyperplastische AEC's van type II af, waarna de resterende cellen zich verspreiden en een differentiatieproces ondergaan om te veranderen in AEC’s type I. Onder pathologische omstandigheden en bij aanwezigheid van transformerende groeifactor bèta (TGFβ), hopen fibroblasten zich op in deze beschadigde delen, waarbij ze veranderen in myofibroblasten die collageen en andere proteïnen afgeven. In het verleden werd gedacht dat een ontsteking de aanzet vormde voor littekenvorming in longweefsel. De meest recente bevindingen wijzen er echter op dat de ontwikkeling van fibroblastische foci voorafgaat aan het ontstaan van concentraties ontstekingscellen en de daaropvolgende afzetting van collageen. Deze hypothese wordt indirect ondersteund door de klinische verschijnselen van IPF, zoals een ongemerkt ontstaan, progressie gedurende meerdere jaren, relatief zeldzame acute exacerbaties en ongevoeligheid voor immunosuppressiva. Voor een aantal therapieën gericht op activering van fibroblasten of de synthese van extracellulaire matrix zijn de eerste onderzoeksfasen gaande of wordt ontwikkeling overwogen.
Familiale IPF betreft minder dan 5% van alle IPF-patiënten en is uit klinisch en histologisch oogpunt niet te onderscheiden van sporadische IPF. Genetische associaties zijn onder meer surfactantproteïnen A1, A2, C (SFTPA1, SFTPA2B) en mucine (MUC5B).Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) 178500 Mutaties van humane telomerasegenen worden ook in verband gebracht met familiale longfibrose en in sommige gevallen met sporadische IPF (TERT, TERC).
Diagnose Een vroegtijdige diagnose van IPF is een voorwaarde voor snellere behandeling en, in potentie, verbetering van het klinische resultaat op de lange termijn bij deze progressieve en uiteindelijk dodelijke ziekte. Wanneer IPF wordt vermoed, kan de diagnose een lastig proces zijn, maar het is gebleken dat de nauwkeurigheid van de IPF-diagnostiek verbetert als een multidisciplinaire aanpak wordt gehanteerd waaraan wordt bijgedragen door een longarts, een radioloog en een pathologisch expert op het gebied van interstitiële longziekten.
Een multidisciplinaire consensusverklaring over idiopathisch interstitiële pneumonieën, in 2002 uitgebracht door de American Thoracic Society (ATS) en de European Respiratory Society (ERS) omvat een voorstel voor specifieke major en minor criteria voor het diagnosticeren van IPF. In 2011 zijn echter nieuwe, vereenvoudigde en geactualiseerde criteria uitgebracht voor de diagnose en begeleiding van IPF door de ATS en ERS, in samenwerking met de Japanese Respiratory Society (JRS) en de Latin American Thoracic Association (ALAT). Op dit moment gelden voor een IPF-diagnose de volgende criteria: Het uitsluiten van bekende vormen van ILD, zoals beelden die passen bij blootstelling aan een specifieke stof, bijvoorbeeld de ‘asbestlong’, bindweefselstoornissen of blootstelling aan/toxiciteit van geneesmiddelen en straling; De aanwezigheid van een kenmerkend radiologisch UIP-patroon op HRCT.
Met de juiste klinische faciliteiten is het mogelijk om IPF uitsluitend met HRCT te diagnosticeren, waardoor het niet nodig is om via chirurgie een longbiopsie uit te voeren.
Het herkennen van IPF in de klinische praktijk kan lastig zijn, omdat de symptomen vaak lijken op die van algemener voorkomende ziekten, zoals astma, chronische obstructieve longziekte (COPD) en hartfalen. Het voornaamste probleem waar artsen voor staan, is de vraag of de medische achtergrond, symptomen (of verschijnselen), radiologie en longfunctieonderzoek als geheel aansluiten bij de diagnose van IPF, dan wel of de bevindingen verband houden met een ander proces. Al geruime tijd wordt erkend dat gevallen van ILD door blootstelling aan asbest, geneesmiddelen (zoals chemotherapeutica of nitrofurantoïne), reumatoïde artritis en sclerodermie/systemische sclerose moeilijk van IPF te onderscheiden zijn. Andere differentiële diagnostische afwegingen zijn onder meer interstitiële longziekten, waaronder gevallen die verband houden met gemengde bindweefselziekte, gevorderde sarcoïdose, chronische allergische alveolitis, langerhanscelhistiocytose in de longen en bestralingspneumonitis.
Klinische verschijnselen thumb|Trommelstokvingers bij idiopathische longfibrose Bij veel patiënten is al geruime tijd sprake van symptomen voordat de diagnose wordt gesteld. Tot de meest voorkomende klinische verschijnselen van IPF behoren:
leeftijd 50 jaar of ouder; droge, niet-productieve hoest; voortschrijdende inspanningsdyspneu (benauwdheid bij inspanning); typische droge, inspiratoire bibasale crepitaties bij auscultatie, namelijk een krakerig geluid lijkend op klittenband dat langzaam wordt losgetrokken; dit wordt ook 'velcrocrackles' genoemd, naar het Engelse woord voor klittenband: velcro; trommelstokvingers en/of -tenen (zie afbeelding); afwijkende resultaten bij longfunctieonderzoek, met bewijs voor restrictieve longaandoening en belemmerde gaswisseling.
De meeste van deze verschijnselen houden verband met chronisch zuurstofgebrek in het bloed en zijn niet specifiek voor IPF. Ze komen ook voor bij tal van andere long- of hartaandoeningen. IPF dient te worden overwogen bij alle patiënten met onverklaarde chronische inspanningsdyspneu, hoesten, bibasale crepitaties bij inademen, of trommelstokvingers.
Beoordeling van de kenmerkende crepitaties ('klittenbandgeluid') bij longauscultatie is een praktische manier om de diagnose IPF eerder te kunnen stellen. Wanneer artsen dit typische geluid al eens gehoord hebben, is het eenvoudig te herkennen en het is kenmerkend voor IPF.