Neurulatie verwijst naar het instulpingsproces (invaginatie) in embryo's van gewervelde dieren, waaronder de transformatie van de neurale plaat of lamina neuralis, naar de neurale buis. In dit ontwikkelings-stadium wordt het embryo neurula genoemd.
Het proces begint met een signaal van de chorda dorsalis naar de erboven gelegen ectoderme kiemlaag om de dikke, platte neurale plaat te gaan vormen en daarmee de vorming van het centrale zenuwstelsel (CZS) te induceren. De neurale plaat plooit zichzelf daarbij op en vormt zo de neurale buis (paars gekleurd in de figuur in nevenstaande infobox),Voor electronenmicroscopische foto’s zie Zoology Wisconsin education (geraadpleegd op 11 november 2019) die zich later zal differentiëren naar het ruggenmerg en de hersenen – samen het centrale zenuwstelsel.
De verschillende delen van de neurale buis vormen zich tijdens twee verschillende processen, primaire en secundaire neurulatie.
Bij primaire neurulatie plooit de neurale plaat zich op, totdat haar randen met elkaar in contact komen en samensmelten. Bij secundaire neurulatie wordt de neurale buis zelf gevormd door uitholling van het inwendige van een vaste voorloper.
Primaire neurulatie miniatuur|Fig.1 Dwarsdoorsnede van een embryo van een gewervelde in het neurula-stadium miniatuur|Drie-dimensionale animatie van het neurulatieproces (3m12s) thumb|Veranderingen tijdens neurulatie in het voorste neurale gedeelte Primaire neurale inductie Een eerste hypothese omtrent embryonale inductie is terug te vinden in het werk van Pandor in 1817.Tiedemann, H. (1978) ‘Chemical approach to the inducing agents.’ In: O. Nakamura & S. Toivonen (eds.), Organizer - A Milestone of a Half-Century from Spemann. Amsterdam: Elsevier/North Holland Biomedical Press (pp.91-117) De eerste experimenten waarmee inductie is bewezen, zijn door Viktor HamburgerHamburger, V. The Heritage of Experimental Embryology: Hans Spemann and the Organizer. New York: Oxford University Press. 1988 toegeschreven aan onafhankelijk van elkaar gedane ontdekkingen door Hans Spemann uit Duitsland in 1901Spemann, H. Über Korrelationen in der Entwicklung des Auges. Verh. anat. Ges. Jena 15:61-79. 1901 en Warren Lewis uit de VS in 1904.Lewis, WH Experimental studies on the development of the eye in amphibia. I. On the origin of the lens in Rana palustris. Amer. J. Anat. 3:505-536. 1904 Hans Spemann gebruikte voor het eerst de term primaire neurale inductie met betrekking tot de eerste differentiatie tijdens neurulatie van ectoderm naar neuraal weefsel.Spemann, H. & H. Mangold, Über Induktion von Embryonalanlagen durch Implantation artfremder Organisatoren. Archiv mikroskop. Anat. Entwicklungsmech. 100:599-638, 1924Spemann, H. & H. Mangold (1924) ‘Induction of embryonic primordia by implantation of organizers from a different species.’ In: B.H. Willier & J.M. Oppenheimer (eds.), Foundations of Experimental Embryology, (translated 1964, ed.) Englewood Cliffs, New Jersey: Prentice-Hall (pp.144-184) Dit proces werd ‘primair’ genoemd, omdat men dacht dat het de eerste inductie tijdens de embryogenese was. Spemanns student Hilde Mangold voerde het Nobelprijs-winnende experiment uit; daarin werd ectoderm uit het gebied van de dorsale lip van de blastoporus van een zich ontwikkelend salamander-embryo getransplanteerd naar een tweede embryo en dit zogenaamde organizer-weefsel induceerde de vorming van een volledige secundaire as, die het omliggende weefsel in het tweede embryo van ectodermaal naar neuraal weefsel veranderde. Er ontwikkelde zich zo een siamese tweeling. Het weefsel van het donorembryo werd de inductor genoemd, omdat het deze verandering teweegbracht (induceerde). De organisator is dus de dorsale lip van de blastoporus; deze bestaat echter niet uit een vaste set cellen, maar behelst een constant veranderende groep cellen die over de dorsale lip van de blastoporus migreren door apicaal vernauwde ‘flessencellen’ (bottle cells) te vormen. Tijdens de gastrulatie zullen zich steeds andere cellen bij de organisator bevinden.
Gedurende de 20e eeuw toonden wetenschappers aan dat niet alleen de dorsale lip van de blastoporus, maar ook een groot aantal andere, schijnbaar niet-gerelateerde items, als inductor kan fungeren. Aanleiding hiervoor was dat door Johannes Holtfreter werd aangetoond dat gekookt organizer-weefsel, dat dus dood was, geplaatst tussen twee lagen ectoderm, nog steeds neuraal weefsel kon induceren. Uiteenlopende factoren als lage pH, cyclische AMP en zelfs het stof dat op de laboratoriumvloer lag, bleken te kunnen fungeren als inductoren, hetgeen tot consternatie leidde.Twitty, V.C. Of Scientists and salamanders. Freeman, SanFrancisco, CA. 1966Zelfs weefsel dat in levende toestand niet eens tot induceren in staat is, kan dit wel nadat het gekookt is. () Andere factoren – zoals reuzel, was, bananenschillen en bloed van gestolde kikker – veroorzaakten geen inductie. () Moleculair ontwikkelingsbiologen namen de handschoen op om een inductiemolecuul met een chemische basis te traceren, waardoor veel literatuur beschikbaar is over items waarvan is aangetoond dat ze inductievermogen hebben.De Robertis, E.M., M. Blum, C. Niehrs & H. Steinbeisser (1992) Goosecoid and the organizer. Development (Suppl.), 167-171. (Zie Scopus) Recenter is dit molecuul voor primaire neurale inductie aan genen toegeschreven, die sinds 1995 worden gecatalogiseerd teneinde "de moleculaire aard van Spemanns organisator" te traceren. Verschillende andere eiwitten en groeifactoren zijn geclaimd als inductor, waaronder oplosbare groeifactoren (zoals botmorfogenetisch proteïne, BMP) en vereisten voor "remmende signalen" (zoals noggin en follistatine). Nog voordat de term inductie werd gepopulariseerd, suggereerden verschillende auteursTe beginnen met Hans Driesch in 1894 ( dat primaire neurale inductie van mechanische aard zou kunnen zijn. Een model voor primaire neurale inductie op mechanisch-chemische basis werd in 1985 voorgesteld door Brodland & Gordon. Er is aangetoond dat een fysieke samentrekkingsgolf wordt afgegeven vanuit de Spemann-organisator, die vervolgens het voorbestemde neurale epitheel doorloopt. Een volledig model van de werking van primaire neurale inductie is in 2006 voorgesteld door Gordon & Gordon.Gordon, R. (1999) The Hierarchical Genome and Differentiation Waves: Novel Unification of Development, Genetics and Evolution Singapore & London, World Scientific & Imperial College Press. H.2 (pp.69-93) Een volledige verklaring voor primaire neurale inductie moet nog worden gevonden.
Vormverandering Bij het vorderen van de neurulatie worden de cellen van de neurale plaat hoogzuilvormig (high-columnar) en zijn zij onder een microscoop te onderscheiden van het omringende, toekomstige epitheliale ectoderm (epiblastisch endoderm in Amniota). De cellen bewegen zich zijwaarts, weg van de centrale as en krijgen de vorm van een afgeknotte piramide. Deze piramidevorm wordt bereikt door de interacties tussen tubuline en actine in het apicale gedeelte van de cel, dat zich vernauwt terwijl de cel zelf beweegt. De variatie in celvormen wordt gedeeltelijk bepaald door de locatie van de kern in de cel, waardoor in bepaalde delen een bolling ontstaat, zodat de lengte en de vorm van die cel veranderen. Dit proces staat bekend als apicale vernauwing. Het resultaat is een afvlakking van de zich differentiërende neurale plaat. In salamanders is deze afvlakking exemplarisch op het moment dat de eerst geheel ronde gastrula zich omvormt tot een afgeronde bal met een platte bovenkant.
Instulpingsproces miniatuur|Fig.2 Een menselijk embryo, lengte 2 mm. Dorsaal (op de rug gezien), met opengewerkt amnion (Henry Gray, 1918). Het proces waarin de vlakke neurale plaat zich tot een cilindrische neurale buis plooit, wordt primaire neurulatie genoemd. Als gevolg van veranderingen in de celvorm vormt de neurale plaat het mediale scharnierpunt (MHP). Doordat de epidermis groeit, oefent deze druk uit op dit MHP en zorgt ervoor dat de neurale plaat zich opplooit, wat resulteert in neurale plooienHet groene gedeelte van de neurale plaat bij de nummers 1 en 2 in de infobox. Zie ook figuur 3, onderaan. en de vorming van de neurale groeve.Zie figuur 2, in het midden. De neurale plooien vormen dorsolaterale scharnierpunten (DLHP) en druk op zo’n scharnierpunt zorgt ervoor dat de neurale plooien elkaar raken en op de middellijn samensmelten.Foto’s van primaire neurulatie met indicatie van MHP en DLHP Deze fusie vereist regulering door celadhesiemoleculen. Bovendien schakelt de neurale plaat over van E-cadherine-expressie naar N-cadherine- en N-CAM-expressie, zodat haar cellen elkaar kunnen herkennen als behorend tot hetzelfde weefsel en vervolgens de buis zullen sluiten. Deze verandering verbreekt ook de binding tussen de neurale buis (met N-cadherine) en de uit het ectoderm van de neurale plaat ontstane epidermis (waarvan de cellen E-cadherine bevatten).
miniatuur|Fig.3 Embryonale somieten (aangegeven in rood) De chorda dorsalis speelt een integrale rol in de vorming van de neurale buis. Al tijdens de migratie van epiblastische endodermcellen naar het hypoblastische endoderm – voorafgaand aan de neurulatie – resulteert het (noto)chordale proces in een boog (de chordale plaat) en hecht zich aan het bovenliggend neuroepithelium van de neurale plaat.Medical embryologyZie ook Embryology.ch : The trilaminar germ disk (3rd week) De chordale plaat fungeert dan als een anker voor de neurale plaat en duwt de twee randen van de plaat omhoog, terwijl zij het middengedeelte vasthoudt. Sommige van de notochordale cellen worden geïncorporeerd in het middengedeelte van de neurale plaat, om later de vloerplaat van de neurale buis te vormen. De chordale plaat scheidt zich af en vormt de dichte chorda dorsalis.
Het plooiingsproces om van de neurale buis een concrete buis te vormen vindt niet in één keer plaats. Het begint op het niveau van de vierde somiet in het zogenaamde Carnegie-stadium-9 (bij mensen rond de 20e embryonale dag).De stadia waarin het Carnegie Institution of Washington de embryologie heeft ingedeeld, zijn onder meer op de volgende websites te bekijken Embryology.ch, The Multi-Dimensional Human Embryo en University of New South Wales De laterale randen van de neurale plaat raken elkaar bij de middellijn en smelten samen. Dit gebeurt zowel craniaal (richting het hoofd) als caudaal (richting de staart).Voor een visualisatie zie Doorsneden van het neurulatieproces bij amfibieën De openingen die worden gevormd in de schedel- en staartgebieden worden de neuroporus anterior en de neuroporus posterior genoemd. In menselijke embryo's sluit de neuroporus anterior rond dag 24 en de neuroporus posterior op dag 28.Winn, H.Richard (2011) Youman's Neurological Surgery. 6th ed. Volume 1. Elsevier Saunders, Philadelphia (p.81) Het mislukken van de sluiting van de neuroporus anterior en de neuroporus posterior resulteert in aandoeningen die, respectievelijk, anencefalie en spina bifida heten. Bovendien leidt het over de hele lengte van het lichaam uitblijven van sluiting van de neurale buis tot de aandoening rachischisis (Grieks: "rhachis - ῥάχις" - ruggenmerg, en "schisis - σχίσις" - spleet/splitsing).Voor een visualisatie zie Neurulatie in het menselijk embryo; ook anencefalie en spina bifida zijn weergegeven.Patiënten met rachischisis hebben motorische en sensorische ~uitvalsverschijnselen/defecten, chronische infecties en een verstoorde blaasfunctie. Dit defect gaat vaak gepaard met anencefalie.
Patroonvorming miniatuur|Fig.4 Dwarsdoorsnede van de neurale buis met de vloerplaat en dakplaat