thumb|Belangrijke categorieën EMP-stimuli en merkers die betrokken zijn bij EMP (EMT). De dynamiek van het epitheliale – mesenchymale spectrum kan worden geïnduceerd door vijf belangrijke stimuli (hypoxie, immunomodulatoren, mechanische stress, veranderde ECM en chemotherapeutica), die veranderingen in verschillende functionele en morfologische toestanden met zich meebrengen en merkers over het hele spectrum van epitheel–mesenchymale plasticiteit. ECM: extracellulaire matrix. thumb|Ontwikkeling van diverse invasievormen vanuit gedifferentieerd epitheel. De overgang van het gedifferentieerde niet-beweeglijke epitheel naar een beweeglijke en invasieve toestand is een geleidelijk proces waarbij kankercellen verschillende invasievormen verwerven. AMT: amoeboïde-mesenchymale transitie, CAT: collectieve-amoeboïde transitie, MAT: mesenchymale-amoeboïde transitie, MET: mesenchymale-epitheliale overgang thumb|Schematische weergave van verschillende mechanismen waarvan is gerapporteerd dat ze de EMT reguleren bij SACC-patiënten (adenoïdcystisch carcinoom, een speekselklierkanker). Er zijn vijf verschillende regulerende mechanismen geïdentificeerd, waaronder hypoxie, de activering van groeifactoren en ontwikkelingsroutes (zoals de transformerende groeifactor β (TGF-β) en Wnt-signaalroute), interactie tussen met kanker geassocieerde fibroblasten en aangrenzende tumorcellen, en genomische of epigenomische veranderingen (zoals MYB-NFIB-fusie, p53-mutatie en microRNA (miR)-expressie). Deze factoren spelen een belangrijke rol bij de modulatie van het epitheliale-mesenchymale spectrum. VEGF: vasculaire-endotheelcelgroeifactor; EGF: epidermalegroeifactor; FGF: fibroblastgroeifactor; PDGF: van bloedplaatjes afgeleide groeifactor; HGF: hepatocytengroeifactor; RTK: receptortyrosinekinase; mTOR: zoogdierdoelwit van rapamycine; GSK3β: glycogeensynthasekinase-3 bèta; CK1a: caseïnekinase la; APC: adenomateuze polyposis coli; LEF: lymfoïde versterker-bindende factor; TCF: T-celfactoren; HIF1α: hypoxie-induceerbare factor 1-alfa
De epitheliale-mesenchymale overgang (EMT) is een proces waarbij epitheelcellen hun celpolariteit en cel-celadhesie verliezen, en migrerende en invasieve eigenschappen krijgen om mesenchymale stamcellen te worden; dit zijn multipotente stromacellen die kunnen differentiëren in verschillende celtypen. EMT is essentieel voor tal van ontwikkelingsprocessen, waaronder de vorming van mesoderm en de vorming van de neurale buis, tijdens de embryogenese. Er is aangetoond dat EMT ook optreedt bij wondgenezing, bij orgaanfibrose en bij het initiëren van metastasen, tijdens de progressie van kanker.
Deze overgang vindt plaats door het verlies van cadherine, zonula occludens, zonula adhaerens en desmosomen op de celmembranen van epitheelcellen. De oppervlaktemoleculen ondergaan endocytose, en het cytoskelet van de microtubuli verliest vorm, waardoor het mesenchym langs de extracellulaire matrix (ECM) kan migreren. De epitheliale-mesenchymale overgang vindt plaats in embryonale cellen en vereist migratie door of over weefsel, en kan worden opgevolgd door een epitheliale-mesenchymale overgang voor het vormen van secundaire epitheelweefsels. Embryologische mesenchymale cellen brengen proteïne S100-A4 (S100A4) tot expressie, ook bekend als het fibroblast-specifiek eiwit, wat indicatief is voor hun gedeelde eigenschappen met de migrerende volwassen fibroblasten, en c-Fos, een oncogen geassocieerd met de downregulering van het epithele cadherine.
De epitheliale-mesenchymale overgang werd voor het eerst herkend als een kenmerk van embryogenese door Betty Hay in de jaren tachtig. EMT en het omgekeerde proces ervan, MET (mesenchymale-epitheliale overgang) zijn van cruciaal belang voor de ontwikkeling van veel weefsels en organen in het zich ontwikkelende embryo, en voor talrijke embryonale gebeurtenissen zoals gastrulatie, vorming van de neurale lijst, vorming van hartkleppen, ontwikkeling van het secundaire gehemelte en myogenese. Mesenchymcellen daarentegen missen deze polarisatie, hebben een spoelvormige morfologie en interageren alleen met elkaar via centrale plaatsen. Epitheelcellen brengen hoge niveaus van E-cadherine tot expressie, terwijl mesenchymcellen die van N-cadherine, fibronectine en vimentine tot expressie brengen. EMT brengt dus diepgaande morfologische en fenotypische veranderingen in een cel met zich mee.
Epitheel- en mesenchymcellen Epitheelcellen kunnen niet migreren en worden gekenmerkt door een apico-basale polariteit met binding door een basaal membraan, zonula occludens, gap junctions, zonula adhaerens en expressie van celadhesiemerkers zoals E-cadherine
Mesenchymale cellen kunnen wel migreren en hebben geen volwassen celadhesie, kunnen binnendringen via de extracellulaire matrix en genetische merkers tot expressie brengen zoals vimentine, fibronectine, N-cadherine, Twist en Snail
De mesenchymale-epitheliale overgang speelt ook een cruciale rol bij veranderingen van de stofwisseling en epigenetische modificaties. Over het algemeen worden epitheel-geassocieerde genen upstream en worden mesenchym-geassocieerde genen downstream tijdens het MET-proces tot expressie gebracht.
EMT-typen thumb|EMT-typen Op basis van de biologische context is EMT onderverdeeld in 3 typen: ontwikkelingsstoornissen (Type 1), fibrose en wondgenezing (Type 2) en kanker (Type 3).
Type 1 Type 1 EMT wordt in verband gebracht met de innesteling en ontwikkeling van embryo's, evenals met de vorming van meerdere organen, en veroorzaakt geen fibrose en induceert ook geen invasief fenotype. Deze EMT is nodig voor de productie van mesenchymcellen (primair mesenchym) die in staat zijn om achtereenvolgens een MET te ondergaan om secundair epitheel te creëren. Embryonale ontwikkeling is een complexe gebeurtenis waarbij zowel EMT als MET nodig zijn voor de uiteindelijke differentiatie van gespecialiseerde celtypen en voor de vorming van de driedimensionale organisatie van de organen. Cellen van het primair mesenchym hebben verhoogde migratiekenmerken. Op biochemisch niveau wordt de EMT gecorreleerd met gastrulatie gecoördineerd door canonieke Wnt-signalering. EMT geassocieerd met gastrulatie wordt gereguleerd door transcriptiefactoren van Snail, eomesodermine (Eomes) en mesoderm posterior proteine (Mesp's) en ook door Wnt's, dat samenwerkt met fibroblastgroeifactor (FGF)-receptoren voor het reguleren van EMT gekoppeld aan gastrulatie. Slak onderdrukt E-cadherine en bevordert EMT gemedieerd door celadhesiemoleculen zoals occludinen en claudines en door polariteitsgenen, zoals Discs large (Dlg) en Crumbs homoloog 3 (Crb3). Tijdens de embryonale vorming geeft een EMT, inclusief de epitheelcellen van het neuro-ectoderm, aanleiding tot migrerende neurale lijstcellen. De EMT's die verband houden met wondgenezing, weefselregeneratie en orgaanfibrose worden geclassificeerd als type 2-EMT's.
Type 2 thumb|Herkomst myofibroblasten Type 2 EMT-gebeurtenissen vinden plaats als onderdeel van een herstel-geassocieerd proces waarbij de epitheelcellen differentiëren tot nieuwe fibroblastachtige cellen om weefsels te herstellen na verwonding en ontstekingsschade. Deze cellen hebben een epitheelspecifieke morfologie en moleculaire merkers, zoals cytokeratine en E-cadherine, maar brengen tegelijkertijd het ferroptosis-suppressoreiwit 1 (FSP1, een S100-klasse van cytoskeleteiwit) mesenchymale merker en alfa-gladde spieractine (α- SMA) tot expressie. Type 2 EMT's worden in verband gebracht met ontstekingen en worden beëindigd zodra het herstel is voltooid en de ontsteking is verminderd.
Fibrose onderscheidt zich door een overmatige afzetting van vezelig bindweefsel in een orgaan. Gedefinieerd door de pathologische accumulatie van ECM-componenten, die na verloop van tijd leiden tot de ontwikkeling van littekenweefsel en uiteindelijk tot orgaandisfunctie en -falen. Type 2 EMT is gekoppeld aan weefselherstelreacties zoals fibrose. Om beschadigde weefsels te genezen, geeft type 2 EMT aanleiding tot myofibroblasten uit epitheel; de genezingsgebeurtenis wordt beschouwd als herstellende fibrose als het letsel matig en acuut is. In plaats daarvan veroorzaakt de abnormale vorming van myofibroblasten aanhoudende chronische ontstekingen een progressieve fibrose die leidt tot orgaanparenchymale vernietiging als gevolg van een overmatige ECM-afzetting. Weefselfibrose is dus een onophoudelijke vorm van wondgenezing die het gevolg is van een afwijkend ontstekingsproces. FSP1, α-SMA en collageen I heeft betrouwbare merkers opgeleverd om de mesenchymale producten te karakteriseren die worden gegenereerd door de EMT's die optreden tijdens de ontwikkeling van fibrose in verschillende organen. Deze merkers zijn, samen met discoidin-domeinreceptortyrosinekinase 2 (DDR2), vimentine en desmine, gebruikt om epitheelcellen van de nieren, lever, longen en darmen te identificeren die zich midden in een EMT bevinden die verband houdt met chronische ontstekingen. Verschillende in vitro en in vivo onderzoeken hebben gemeld dat EMT betrokken is bij de fibrogenese van cruciale organen, zoals de nier, lever, long en darm. Studies uitgevoerd in een transgeen muismodel hebben bijvoorbeeld de betrokkenheid van EMT bij nierfibrose bevestigd en aangetoond dat >30% van de nieuwe fibroblasten afkomstig is van lokale EMT.
Type 3 Type 3 EMT komt voor in neoplastische cellen die genetische en epigenetische modificaties hebben ondergaan, vooral in genen die de vorming van gelokaliseerde tumoren bevorderen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat carcinoomcellen een mesenchymaal fenotype kunnen verwerven en mesenchymale merkers zoals α-SMA, FSP1, vimentine en desmine tot expressie kunnen brengen. Dergelijke cellen blijven epitheelmerkers tot expressie brengen, maar er zijn al nieuwe mesenchymmerkers verkregen. Deze veranderingen, die oncogenen en tumorsuppressorgenen modificeren, werken samen met het EMT-regulerende circuit om andere effecten teweeg te brengen dan die gerapporteerd in type 1 en type 2 EMT's. De migrerende kankercellen geproduceerd door type 3 EMT bevorderen bijvoorbeeld secundaire tumoren in afgelegen weefsels met epitheliale fenotypes. Dit suggereert dat de omkeerbaarheid van EMT, die een cruciale factor is bij de embryogenese, ook een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van secundaire metastatische knobbeltjes. Daarom is type 3 EMT noodzakelijk om metastatische kankercellen in staat te stellen aan apoptose te ontsnappen en de expressie van oncogenen te induceren.Marconi, G.D.; Fonticoli, L.; Rajan, T.S.; Pierdomenico, S.D.; Trubiani, O.; Pizzicannella, J.; Diomede, F. Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT): The Type-2 EMT in Wound Healing, Tissue Regeneration and Organ Fibrosis. Cells 2021, 10, 1587.
Inductoren thumb|left|Belangrijke inductoren van de epitheel-mesenchymale overgang. Marker=genetische merker. Transcription Factor=transcriptiefacor. Signaling Pathway=signaalroute thumb|Signaalroutes. thumb|Signaalroutes. Integrine, TGF-β, Wnt-signalering, Receptor-tyrosinekinase, Hypoxia/Ontsteking