thumb|Neurale stamcellen (groen) met astrocyten (rood) die ze omringen in de gyrus dentatus van de hippocampus van een jonge muis. thumb|Met groen fluorescent proteïne gekleurde neurale stamcellen (groen) in de reukkolf van de rat. Neurale stamcellen (NSC's) zijn zelfvernieuwende, multipotente stamcellen die eerst de radiale gliacellen genereren die de zenuwcellen en gliacellen van het zenuwstelsel van alle dieren genereren tijdens de embryonale ontwikkeling. Sommige neurale stamcellen blijven bestaan in zeer beperkte gebieden in de hersenen van volwassen gewervelde dieren en blijven gedurende hun hele leven zenuwcellen produceren. Verschillen in de grootte van het centraal zenuwstelsel behoren tot de belangrijkste verschillen tussen de soorten en dus behoren mutaties in de genen die de grootte van het neurale stamcelcompartiment reguleren tot de belangrijkste drijvende krachten achter de evolutie van gewervelde dieren.
Stamcellen worden gekenmerkt door hun vermogen om te differentiëren in meerdere celtypen. Ze ondergaan symmetrische of asymmetrische celdeling in twee dochtercellen. Bij symmetrische celdeling zijn beide dochtercellen ook stamcellen. Bij asymmetrische celdeling produceert een stamcel één stamcel en één gespecialiseerde cel. Neurale stamcellen differentiëren voornamelijk in zenuwcellen, astrocyten en oligodendrocyten.
Locatie in de hersenen In de hersenen van volwassen zoogdieren zijn het stratum granulare (korrellaag) in de gyrus dentatus van de hippocampus, de subventriculaire zone rond de zijventrikels en de hypothalamus (precies in de dorsale α1-, α2-regio en de hypothalamische proliferatieve regio, gelegen in de aangrenzende eminentia mediana) komen neurale stamcellen voor.
Functie thumb|upright=1.5|Voorstelling van neurogene niches in de hersenen van volwassen zoogdieren. Boven: een sagittale doorsnede van de hersenen van muizen met neurogene niches SGZ en V–SVZ gemarkeerd. Onder: rustende neurale stamcellen type B in SVZ. Volwassen korrelcellen type I in SGZ en hun omringende cellulaire en moleculaire componenten binnen de V–SVZ (links) en SGZ (rechts). GCL, korrelcellaag; ML, moleculaire laag; NSC, neurale stamcel; SGZ, subgranulaire zone; SVZ, subventriculaire zone; V, ventriculaire ruimte; VZ, ventriculaire zone. Epidermalegroeifactor (EGF) en fibroblastgroeifactor (FGF) zijn mitogenen die de groei van neurale stamcellen in vitro bevorderen, hoewel andere factoren die door de neurale stamcelpopulaties worden gesynthetiseerd ook nodig zijn voor optimale groei. Er wordt verondersteld dat neurogenese in de volwassen hersenen afkomstig is van neurale stamcellen. De oorsprong en identiteit van neurale stamcellen in de volwassen hersenen moeten nog worden vastgesteld.
Directe reversie tijdens differentiatie Het meest geaccepteerde model van een volwassen neurale stamcel is een radiale, gliale fibrillaire zure proteïne-positieve cel. Rustende stamcellen worden type B-cellen genoemd die in de rusttoestand kunnen blijven dankzij het hernieuwbare weefsel dat wordt geleverd door de specifieke niches in de hersenen die bestaan uit bloedvaten, astrocyten, microglia, ependymale cellen en extracellulaire matrix. Deze niches bieden voeding, structurele ondersteuning en bescherming voor de stamcellen totdat ze worden geactiveerd door externe stimuli. Eenmaal geactiveerd, ontwikkelen de type B-cellen zich tot de zogenaamde type C-cellen, actieve prolifererende intermediaire cellen, die zich vervolgens delen in neuroblasten die ook wel type A-cellen worden genoemd. De ongedifferentieerde neuroblasten vormen ketens die migreren en zich ontwikkelen tot volwassen zenuwcellen. In de reukkolf rijpen ze tot op GABA reagerende korrelcellen, terwijl ze in de hippocampus rijpen tot korrelcellen van de (gyrus dentatus).
Epigenetische veranderingen Epigenetische veranderingen zijn belangrijke regulatoren van genexpressie in differentiërende neurale stamcellen. Belangrijke epigenetische veranderingen omvatten DNA-methylering om 5-methylcytosine en 5-hydroxymethylcytosine te vormen. Deze typen modificatie zijn cruciaal voor het bepalen van het lot van de cel in de zich ontwikkelende en volwassen zoogdierhersenen.
DNA-methylering wordt gekatalyseerd door DNA-methyltransferases (DNMT's). Methylcytosinedemethylering wordt in verschillende afzonderlijke stappen gekatalyseerd door TET-enzymen die oxidatieve reacties uitvoeren (bijv. 5-methylcytosine tot 5-hydroxymethylcytosine) en enzymen van de base-excisiereparatie (BER)-pad.
Rol bij aandoeningen Neurale stamcellen spelen een belangrijke rol tijdens de ontwikkeling door de enorme veelheid aan zenuwcellen, astrocyten en oligodendrocyten in het ontwikkelende centraal zenuwstelsel te produceren. Ze spelen ook een belangrijke rol bij volwassen dieren, bijvoorbeeld bij het leren en de neurale plasticiteit van de hippocampus bij volwassen muizen, naast het leveren van zenuwcellen aan de reukkolf bij muizen.
Met name de rol van neurale stamcellen tijdens aandoeningen wordt nu opgehelderd door verschillende onderzoeksgroepen over de hele wereld. De reacties tijdens beroerte, multiple sclerose en de ziekte van Parkinson in diermodellen en mensen maken deel uit van het huidige onderzoek. De resultaten van dit lopende onderzoek kunnen in de toekomst worden toegepast bij de behandeling van menselijke neurologische aandoeningen.
Uit klassieke experimenten uitgevoerd door Sanjay Magavi en Jeffrey Macklis is gebleken dat neurale stamcellen betrokken zijn bij migratie en vervanging van stervende zenuwcellen.
Met behulp van laser-geïnduceerde schade aan corticale lagen toonde Magavi aan dat neurale voorlopers van de subventriculaire zone (de regio gelegen op de buitenwand van elke zijventrikel) doublecortin tot expressie brengen, een cruciaal molecuul voor migratie van neuroblasten over lange afstanden naar het gebied van schade en dat ze differentiëren in volwassen zenuwcellen die vervolgens de NeuN-marker tot expressie brengen. Bovendien toonde de groep van Masato Nakafuku uit Japan voor het eerst de rol van hippocampale stamcellen aan tijdens een beroerte bij muizen. Deze resultaten toonden aan dat neurale stamcellen als gevolg van letsel in de volwassen hersenen kunnen worden ingeschakeld. Bovendien toonde de groep van Evan Y. Snyder in 2004 aan dat neurale stamcellen op een gerichte manier naar hersentumoren migreren. Jaime Imitola, M.D. en collega's van Harvard toonden voor het eerst een moleculair mechanisme aan voor de reacties van neurale stamcellen op letsel. Ze toonden aan dat chemokines die tijdens letsel vrijkomen, zoals SDF-1a, verantwoordelijk waren voor de gerichte migratie van menselijke neurale stamcellen en die van muizen naar gebieden van letsel bij muizen. Sindsdien zijn er andere moleculen gevonden die deelnemen aan de reacties van neurale stamcellen op letsel. Al deze resultaten zijn op grote schaal gereproduceerd en uitgebreid door andere onderzoekers die zich hebben aangesloten bij het klassieke werk van Richard L. Sidman in autoradiografie, die autoradiografie gebruikte voor de visualisering van de ontwikkeling tijdens de neurogenese. Joseph Altmanen gebruikte die bij volwassenen in de jaren 60, als bewijs van de reacties van volwassen neurale stamcel-activiteiten en neurogenese tijdens homeostase en letsel.
De zoektocht naar aanvullende mechanismen die werken in de letselomgeving en hoe ze de reacties van neurale stamcellen beïnvloeden tijdens acute en chronische ziekte is een onderwerp van intensief onderzoek.
Ontwikkeling In vivo thumb|Neurale stamcellen gedifferentieerd tot astrocyten (groen) en locaties van de groeihormoonreceptor (somatotropine-receptor) zijn in rood weergegeven. thumb|Een neurosfeer Er zijn twee basistypen stamcellen: volwassen stamcellen, die beperkt zijn in hun vermogen om te differentiëren en embryonale stamcellen, die pluripotent zijn en het vermogen hebben om te differentiëren in elk celtype.
Neurale stamcellen zijn meer gespecialiseerd dan embryonale stamcellen omdat ze alleen radiale gliacellen genereren die aanleiding geven tot de zenuwcellen en gliacellen van het centraal zenuwstelsel. Tijdens de embryonale ontwikkeling van gewervelde dieren gaan neurale stamcellen over in radiale gliacellen, ook bekend als radiale gliale voorlopercellen, en verblijven ze in een tijdelijke zone die de ventriculaire zone wordt genoemd. Zenuwcellen worden in grote aantallen gegenereerd door radiale gliale voorlopercellen tijdens een specifieke periode van embryonale ontwikkeling via het proces van neurogenese, en blijven in het volwassen leven gegenereerd worden in beperkte delen van de volwassen hersenen. Volwassen neurale stamcellen differentiëren tot nieuwe zenuwcellen binnen de volwassen subventriculaire zone, een overblijfsel van het embryonale neuro-epitheel, evenals de gyrus dentatus van de hippocampus. Neuro-epitheelcellen, of neuro-ectodermale cellen, vormen de wand van de gesloten neurale buis in de vroege embryonale ontwikkeling.
In vitro Volwassen neurale stamcellen werden voor het eerst geïsoleerd uit muizenstriatum in de vroege jaren 1990. Ze zijn in staat om multipotente neurosferen te vormen wanneer ze in vitro worden gekweekt. Een neurosfeer is een cultuursysteem dat bestaat uit vrij zwevende clusters van neurale stamcellen. Neurosferen kunnen zichzelf vernieuwende en prolifererende gespecialiseerde cellen produceren. Deze neurosferen kunnen differentiëren om de gespecialiseerde zenuwcellen, gliacellen en oligodendrocyten te vormen. In eerdere studies zijn gekweekte neurosferen getransplanteerd in de hersenen van immuundeficiënte pasgeboren muizen en hebben ze proliferatie en neurale differentiatie vertoond.
Communicatie en migratie Neurale stamcellen worden gestimuleerd om te beginnen met differentiatie via signalen uit de micro-omgeving of stamcelniche. Sommige zenuwcellen migreren van de subventriculaire zone langs de rostrale migratoire stroom die een mergachtige structuur bevat met neuro-epitheelcellen en astrocyten wanneer ze worden gestimuleerd. De neuro-epitheelcellen en astrocyten vormen gliale buizen die worden gebruikt door migrerende neuroblasten. De astrocyten in de buizen bieden ondersteuning voor de migrerende cellen en isolatie tegen elektrische en chemische signalen die worden vrijgegeven door omliggende cellen. De astrocyten zijn de primaire voorlopers voor snelle celversterking. De neuroblasten vormen strakke ketens en migreren naar de opgegeven plaats van celbeschadiging om zenuwcellen te repareren of te vervangen. Een voorbeeld is een neuroblast die migreert naar de reukkolf om te differentiëren in korrelcellen die een radiaal migratiepatroon hebben in plaats van een tangentieel.
Veroudering De proliferatie van neurale stamcellen neemt af als gevolg van veroudering. Er zijn verschillende benaderingen gebruikt om deze leeftijdsgerelateerde achteruitgang tegen te gaan. Omdat FOX-eiwitten de homeostase van neurale stamcellen reguleren,zijn FOX-eiwitten gebruikt om neurale stamcellen te beschermen door de Wnt-signalering te remmen.
Onderzoek Regeneratieve therapie van het centraal zenuwstelsel thumb|upright=1.5|Bronnen van neurale stamcellen