Aangeboren lymfoïde cellen (ILC's) zijn voornamelijk in weefsel aanwezige cellen, die zowel in lymfoïde (immuungeassocieerd) als niet-lymfoïde weefsels worden aangetroffen en zelden in het bloed. Ze komen bijzonder veel voor op slijmvliesoppervlakken en spelen een sleutelrol in de immuniteit van het slijmvlies en homeostase. Kenmerken die hun differentiatie van andere immuuncellen mogelijk maken, zijn onder andere de regelmatige lymfoïde morfologie, de afwezigheid van herschikte antigeenreceptoren op T-cellen en B-cellen (vanwege het ontbreken van het RAG-gen) en fenotypische markers die gewoonlijk aanwezig zijn op myeloïde of dendritische cellen.
Aangeboren lymfoïde cellen zijn de meest recent ontdekte familie van aangeboren immuuncellen, afgeleid van gemeenschappelijke lymfoïde voorlopercellen (CLP's). Als reactie op pathogene weefselschade dragen ILC's bij aan de immuniteit via de secretie van signaalmoleculen en de regulatie van zowel aangeboren als verworven immuuncellen.
Op basis van het verschil in ontwikkelingspaden, fenotype en geproduceerde signaalmoleculen, werden ILC's in 2013 verdeeld in drie groepen: 1, 2 en 3. Na verder onderzoek zijn ze echter nu verdeeld in vijf groepen: NK-cellen, ILC1's, ILC2's, ILC3's en lymfoïde weefselinducerende (LTi) cellen. ILC's zijn betrokken bij meerdere fysiologische functies, waaronder weefselhomeostase, morfogenese, metabolisme, herstel en regeneratie. Veel van hun rollen zijn vergelijkbaar met T-cellen, daarom is gesuggereerd dat ze de aangeboren tegenhangers van T-cellen zijn. De ontregulating van ILC's kan leiden tot immuunpathologie zoals allergie, astma en auto-immuunziekte.
Classificatie De ontwikkeling van ILC's wordt geïnitieerd als reactie op de aanwezigheid van transcriptiefactoren die worden geactiveerd door de aanwezigheid van omringende micro-omgevingsfactoren, zoals cytokinen, Notch-liganden en het circadiaan ritme (ingebouwde gedragsveranderingen na een dagelijkse cyclus). Eenmaal gerijpt, geven de ILC's cytokinen af. De classificatie van ILC's is daarom gebaseerd op de verschillen in de transcriptiefactor- en cytokineprofielen die verband houden met de ontwikkeling en functie van de verschillende ILC-subtypen.
Groep 1 ILC's ILC1- en NK-cellijnen divergeren vroeg in hun ontwikkelingspaden en kunnen worden onderscheiden door hun verschillende afhankelijkheid van transcriptiefactoren, hun cytotoxiciteit en de expressie van hun residente marker. NK-cellen zijn cytotoxische cellen die in de bloedbaan circuleren en virusgeïnfecteerde cellen en tumorcellen doden. ILC1's zijn niet-cytotoxische of zwak cytotoxische, in weefsel verblijvende cellen die een rol spelen in de verdediging tegen infecties met virussen en bepaalde bacteriën.
Omdat ILC1's en NK-cellen zowel gedeelde als niet-gedeelde kenmerken hebben, is de classificatie van menselijke ILC1's problematisch geweest. Beide celtypen produceren IFN-γ als hun belangrijkste cytokine en hebben hiervoor de transcriptiefactor T-bet nodig. (T-bet: T-box-expressie in T-cellen) Beide cellen kunnen ook IFN-γ produceren wanneer de cytokinen IL-15 of IL-12 na infectie of verwonding in weefsels worden upgereguleerd, en scheiden TGF-β1 uit in combinatie met IFN-γ wanneer ze worden gestimuleerd. Dit stimuleert de hervorming van het darmepitheel en de extracellulaire matrix. IL-18-costimulatie verhoogt ook significant de IFN-γ-niveaus. De afgifte van IFN-γ stimuleert macrofagen en andere eenkernige fagocyten om een antimicrobieel effect te induceren tegen intracellulaire infecties. Zuurstofradicalen die door beide celtypen worden geproduceerd, helpen ook tegen infecties. ILC1's en NK-cellen kunnen ook TNF-α produceren, wat, afhankelijk van hun moleculaire expressie, ook bijdraagt aan de ontstekingsreactie.
Er zijn verschillen in afhankelijkheid van transcriptiefactoren tussen NK-cellen en ILC1's. Hoewel beide celtypen T-bet gebruiken voor ontwikkeling, zijn NK-cellen aanwezig gebleken in T-bet-deficiënte gastheren, maar ILC1's zijn volledig afhankelijk van de aanwezigheid ervan. De ontwikkeling van NK-cellen is echter volledig afhankelijk van de aanwezigheid van de transcriptiefactor eomesodermine, terwijl ILC1's zich onafhankelijk van de aanwezigheid ervan kunnen ontwikkelen. Dit betekent dat eomesodermine over het algemeen kunnen worden gebruikt als marker voor NK-cellen, wat suggereert dat volwassen NK-cellen Tbet+ eomesodermine+ zijn en ILC1 Tbet+ eomesodermine-.
ILC1's en NK-cellen hebben enkele fenotypische markers gemeen, waaronder: KLRB1 bij muizen, en NK-celreceptoren (NCR's) zoals NKp44 en NKp46 bij zowel mensen als muizen. Ze vertonen ook verschillen in fenotypische markers, waaronder de expressie van CD127 op humane ILC1's, die niet op alle NK-cellen aanwezig is. Bovendien wordt NKp80, een marker voor humane NK-cellen, niet tot expressie gebracht op ILC1's. Bij muizen is aangetoond dat CD200R NK-cellen van ILC1's onderscheidt. De relatie tussen de ILC1- en NK-cellijnen blijft onduidelijk vanwege een gebrek aan deze karakteristieke markers die wel aanwezig zijn op sommige NK/ILC1-cellen in bepaalde weefsels, of na bepaalde infecties/ontstekingen. Dit ondersteunt de theorie van de weefselspecifieke functie. Zo is CD127, hoewel tot expressie gebracht door de meeste ILC1's, afwezig in de in de speekselklier aanwezige ILC1's, die ook het vermogen hebben om eomesodermine tot expressie te brengen, een fundamenteel kenmerk van NK-cellen.
Vanwege de productie van granzymen en perforine worden NK-cellen beschouwd als de aangeboren tegenhangers van cytotoxische T-cellen, terwijl ILC1's worden beschouwd als de aangeboren tegenhangers van Th1-cellen, vanwege de exclusieve productie van IFN-γ zonder cytotoxische activiteit.
Groep 2 ILC's ILC2's komen in weefsels voor en zijn betrokken bij de aangeboren reactie op parasieten, zoals worminfecties, door te helpen bij het herstellen van weefselschade. Ze komen veel voor in de huid, longen, lever en darmen. Ze worden gekenmerkt door de productie van amfireguline en type 2 cytokinen, waaronder IL-4, IL-5 en IL-13, als reactie op IL-25, TSLP en IL-33. Vanwege hun cytokinesignatuur worden ze beschouwd als de aangeboren tegenhangers van Th2-cellen.
Ze brengen karakteristieke oppervlaktemarkers en receptoren voor chemokinen tot expressie, die betrokken zijn bij de distributie van lymfoïde cellen naar specifieke orgaanlocaties. Bij mensen brengen ILC2's CRTH2, KLRG1, SST2, CD161 en CD25 tot expressie. Bij muizen brengen ILC2's CD44 tot expressie, maar geen CD161.
ILC2's hebben IL-7 nodig voor hun ontwikkeling, wat de fundamentele transcriptiefactoren RORα en GATA3 activeert. GATA3 is ook nodig voor het behoud van de ILC2-functie, waarbij GATA3-deprivatie de ontwikkeling en functie van de cellen remt.
Hoewel ILC2's als homogeen worden beschouwd, kunnen ze worden ingedeeld in subpopulaties van natuurlijke ILC2's (nILC2's) en inflammatoire ILC2's (iILC2's), afhankelijk van hun gevoeligheid voor IL-33 en IL-25. nILC2's zijn degenen die reageren op IL-33 in weefsels in een natuurlijke immuuntoestand, terwijl iILC2's reageren op IL-25 of de wormparasiet. nILC2's brengen meer Thy1 en IL1RL1 tot expressie, en minder KLRG1. iILC2's brengen meer KLRG1 tot expressie en minder Thy1 en IL1RL1. Naast deze subpopulaties wordt een andere populatie, de ILC210-cel, gekenmerkt door zijn vermogen om IL-10 te produceren.
Groep 3 ILC's ILC3's zijn betrokken bij de aangeboren immuunrespons op extracellulaire bacteriën en schimmels. Ze spelen een sleutelrol in de homeostase van darmbacteriën en bij het reguleren van Th17-celreacties. Volwassen ILC3's van de mens worden voornamelijk aangetroffen in de lamina propria van de darm en de amandelen, maar ze worden ook aangetroffen in de milt, het endometrium, de decidua en de huid.
ILC3's zijn afhankelijk van de transcriptiefactor RORγt voor hun ontwikkeling en functie. Ze brengen RORγt tot expressie als reactie op IL-1β en IL-23, of pathogene signalen. IL-22 is het belangrijkste cytokine dat door ILC3's wordt geproduceerd en speelt een fundamentele rol bij het handhaven van de intestinale homeostase. ILC3's produceren echter een verscheidenheid aan andere cytokinen, waaronder IL-17, IL-22, IFN-γ en GM-CSF, afhankelijk van de omgevingsstimuli.
Er zijn twee subgroepen ILC3's: NK-celreceptor- en NK-celreceptor+ ILC3's. De NK-celreceptor die op muizen-ILC3's wordt weergegeven, is NKp46, vergeleken met NKp44 dat op menselijke ILC3's wordt weergegeven. NKp44+ ILC3's zijn sterk verrijkt in de amandelen en darmen, als exclusieve bron van IL-22. Sommige ILC3's kunnen ook andere NK-celmarkers tot expressie brengen, waaronder NKp30 en CD56. NK-celreceptor- ILC3's produceren voornamelijk IL-17A en IL-17F, en onder bepaalde omstandigheden IL-22. NCR-ILC3's kunnen differentiëren naar NK-celreceptor+ bij verhoogde expressieniveaus van T-bet. Ondanks dat ze NK-celmarkers tot expressie brengen, verschillen ILC3's enorm van NK-cellen, met verschillende ontwikkelingspaden en werkingfuncties.
Lymfoïde weefselinducerende (LTi) cellen thumb|upright=1.5|Twee LTi-cellen: een van een embryo en een van een volwassene, met hun individuele karakteristieke fenotypische markers aanwezig op het oppervlak van de cellen. De verschillende fenotypische markers die aanwezig zijn op LTi-cellen, zijn aanwezig in een embryo en een volwassene.
LTi-cellen worden beschouwd als een aparte afstammingslijn vanwege hun unieke ontwikkelingspad, maar worden vaak beschouwd als onderdeel van de ILC3-groep vanwege hun vele vergelijkbare kenmerken. Net als ILC3's zijn LTi-cellen afhankelijk van RORγt. Ze zijn betrokken bij de vorming van secundaire lymfeklieren en de peyerse platen door de ontwikkeling van lymfoïde weefsel te bevorderen, wat ze doen door de werking van lymfotoxine, een lid van de TNF-superfamilie. Ze zijn cruciaal tijdens zowel de embryonale als de volwassen stadia van de ontwikkeling van het immuunsysteem, en daarom zijn LTi-cellen al vroeg in de embryonale ontwikkeling aanwezig in organen en weefsels. Ze spelen een cruciale rol in de organisatie van primair en secundair lymfoïde weefsel en in volwassen lymfoïde weefsel, waarbij ze de verworven immuunrespons reguleren en de structuren van secundair lymfoïde weefsel in stand houden.
Hun productie wordt gestimuleerd door retinezuur, CXCL13, RANK-L en de cytokinen IL-1B, IL-23 en IL-6. Ze brengen c-Kit, CCR6, CD25, CD127 en CD90 tot expressie, maar geen NCR's. De expressie van OX40L is een andere goede marker voor LTi-cellen bij volwassen muizen en mensen. Ze kunnen CD4+/- zijn. Net als ILC3's produceren LTi-cellen na activering voornamelijk IL-17A, IL-17F en IL-22. Ze worden gemedieerd door RANK, TNF, IL-17 en IL-22.
LTi-cellen induceren de expressie van AIRE, het auto-immuun regulerende gen, door de ontwikkeling van embryonale thymus-epitheelcellen mogelijk te maken. Ze doen dit via lymfotoxine α4β7 en RANK-L-signalering. LTi-cellen maken ook het overleven van T-helpercellen mogelijk, en dus ook van immuunreacties op geheugen, in nieuw gevormde lymfeklieren. Ze doen dit via de TNF-superfamilieleden OX40L en CD30L, die signalen afgeven aan T-helpercellen. Deze rol zou kunnen worden gebruikt om auto-immuniteit te voorkomen en geheugenreacties na vaccinatie te verbeteren.
Ontwikkeling Het begrip van de paden die betrokken zijn bij de ontwikkeling van ILC's is pas de laatste jaren duidelijker geworden, waarbij de kennis voornamelijk gebaseerd is op paden bij muizen. CLP's kunnen differentiëren tot een aantal verschillende celtypen, waaronder T-cellen, B-cellen en ILC's, afhankelijk van de aanwezige cellulaire signalen. Met uitzondering van NK-cellen hebben alle ILC's IL-7-signalering nodig om te overleven. De transcriptionele repressor ID2 lijkt de differentiatie van B- en T-cellen te antagoniseren, wat resulteert in een ID2-afhankelijke voorloper die verder kan differentiëren met afstammingslijnspecifieke transcriptiefactoren.