thumb|upright=1.5|Menselijke hartspiervoorlopercellen Hartspiervoorlopercellen (Engels: Cardiac Progenitor Cells (CPCs)) vormen drie typen hartcellen: hartspiercellen, gladde spiercellen en endotheelcellen. Deze cellen zijn ook verantwoordelijk voor het handhaven van de homeostase van het hart onder fysiologische en pathologische omstandigheden. Verschillende studies hebben meerdere hartspiervoorlopercel-populaties geïdentificeerd en geïsoleerd uit verschillende stadia van de hartontwikkeling en hartlocaties. Deze cellen worden collectief gekarakteriseerd op basis van hun celoppervlak en genetische markerexpressieprofielen.Barreto, S.; Hamel, L.; Schiatti, T.; Yang, Y.; George, V. Cardiac Progenitor Cells from Stem Cells: Learning from Genetics and Biomaterials. Cells 2019, 8, 1536. https://doi.org/10.3390/cells8121536 Open access: CC-BY 4.0
CPC's zijn in zeer lage aantallen aanwezig in het hartspierweefsel en daarom is een grotere bron van cellen nodig voor efficiënte hartweefselregeneratie. De herprogrammering van menselijke volwassen somatische cellen tot embryonale stamcelachtige cellen (bekend als iPSC's) met behulp van gedefinieerde factoren opent nieuwe mogelijkheden voor de generatie van patiëntspecifieke pluripotente cellen.
Hartspiervoorlopercellen die c-KIT tot expressie brengen De allereerste gedetecteerde CPC's werden in 2003 geïsoleerd uit vrouwelijke ratten en werden gekarakteriseerd door de expressie van de stamceloppervlaktemarker c-KIT. Deze CPC's zijn aanwezig in het gehele ventriculaire en atriale hartspierweefsel, met name in de atria en de ventrikeltop. Deze voorlopercellen brengen ook de cardiale transcriptiefactoren NKX2.5, GATA4 en MEF2C tot expressie en zijn negatief voor hematopoëtische afstammingsmarkers, zoals CD45, CD34, CD3, CD14, CD16, CD19, CD20 en CD56. Ze zijn zelfvernieuwend, klonogeen en kunnen in vitro en in vivo differentiëren tot de drie hartceltypen. De c-KIT-receptor bindt zich aan de stamcelfactor (SCF), wat leidt tot de activering van de signaalroutes fosfoinositide 3-kinase/proteïnekinase B (PI3K/AKT) en p38 mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK). Deze routes reguleren een verscheidenheid aan CPC-functies zoals zelfvernieuwing, proliferatie, overleving en migratie. Hoewel c-KIT-CPC's bijdragen aan de aanmaak van cardiomyocyten in eerdere stadia van de embryonale ontwikkeling en direct na de geboorte, gaat dit vermogen grotendeels verloren in het volwassen hart en lijken zeer lage percentages nieuwe cardiomyocyten afkomstig te zijn van deze CPC's. Daarom zou de verbetering van de hartfunctie door c-KIT-CPC's het resultaat kunnen zijn van paracriene factoren in plaats van de productie van de novo cardiomyocyten. Bovendien wordt de expressie van c-KIT als noodzakelijk beschouwd, maar niet als voldoende om CPC's te definiëren.
Hartspiervoorlopercellen die SCA1 tot expressie brengen Een andere CPC-populatie in volwassen harten brengt het stamcelantigeen 1 (SCA1) tot expressie. De cellen werden voor het eerst geïdentificeerd in volwassen muizenharten en bevinden zich voornamelijk in het atrium, het intra-atrium septum, de atrium-ventrikelgrens en verspreid in de pericardlaag. SCA1 is een celoppervlakte-eiwit van de Ly6-genfamilie (lymfocyt antigeen 6-genfamilie) en werd aanvankelijk gebruikt om hematopoëtische stamcellen te isoleren. Daarnaast wordt SCA1 breed tot expressie gebracht door stam- en voorlopercellen uit diverse weefsels, waaronder het hart, en speelt het een rol bij celoverleving, proliferatie en differentiatie. Verschillende studies hebben aangetoond dat SCA1-CPC's negatief zijn voor hematopoëtische afstammingsmarkers en in staat zijn om te differentiëren naar de drie hartstamcellen. Deze CPC's hebben ook het vermogen van 'homing' (naar een doel te bewegen) als reactie op letsel en dragen bij aan neovascularisatie (de natuurlijke vorming van nieuwe bloedvaten) in vivo. Hoewel deze CPC-populatie veelbelovend lijkt voor hartregeneratie, is hun translationele relevantie niet zonder kanttekeningen. Ten eerste vertonen alle tot nu toe geïdentificeerde SCA1 CPC-populaties verschillende genexpressieprofielen en een verschillend differentiatiepotentieel. Bovendien hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat de voordelen die voortvloeiden uit de transplantatie van deze CPC's voornamelijk te danken kunnen zijn aan paracriene mechanismen, aangezien deze cellen met zeer lage efficiëntie differentiëren tot cardiomyocyten. Ten slotte is SCA1 alleen aanwezig in muizencellen en moet er nog een menselijke homoloog van SCA1 worden geïdentificeerd. Daarom moeten de aard van het epitoopdoelwit van SCA1 bij mensen en de aard van de regeneratie van de bijbehorende CPC-populatie nog worden bepaald.
Hartspiervoorlopercellen die MESP1/2 tot expressie brengen Tijdens de ontwikkeling van het mesoderm brengen embryonale cellen de transcriptiefactor Mesoderm Posterior Protein 1/2 (MESP1/2) tot expressie, die essentieel is voor een goede celmigratie. MESP1/2-expressie markeert de eerste stap in de inzet van het ontwikkelend mesoderm aan de afstammingslijnen van het hartspierweefsel en beschrijft de eerste populatie multipotente hartspiervoorlopercellen die de verschillende hartceltypen van het hart produceren. Hoewel MESP1/2-CPC's een verhoogd cardiaal potentieel vertonen, zijn ze in vergelijking met andere CPC-typen niet onomkeerbaar verbonden aan het cardiale lot. Bijgevolg bestaat de mogelijkheid dat deze cellen zullen differentiëren tot afgeleiden van het paraxiale mesoderm en de skeletspieren. Bovendien wordt MESP1/2 slechts tijdelijk tot expressie gebracht tijdens de embryonale ontwikkeling, wat de moeilijkheid vergroot om de uitbreiding en differentiatie van de CPC's te volgen.
Hartspiervoorlopercellen die KDR/FLK1 tot expressie brengen Tijdens de celbeweging van de primitieve streep naar de voorste delen van het embryo beginnen de prehartweefselmesodermcellen een receptor voor vasculaire-endotheelcelgroeifactor (VEGF) te produceren, genaamd KDR/FLK1. Deze FLK1-expressieve voorlopercellen kunnen cellen genereren uit zowel hematopoëtische als hartcellen. De selectie tussen deze twee cellen wordt bepaald door de mate van FLK1-activiteit. Een hoge expressie van FLK1 bevordert bijvoorbeeld de differentiatie naar hematopoëtische cellen, terwijl een lage of afwezige FLK1-expressie cellen stimuleert om hartweefselcellen te vormen. Deze negatieve FLK1-expressieve cellen genereren bovendien een tweede FLK1+-celpopulatie die de eerste multipotente CPC's vertegenwoordigt die permanent toegewijd zijn aan het vormen van hartweefsel. Omdat KDR/FLK1 een brede expressie vertoont, wordt het vaak gebruikt in combinatie met andere hartmarkers, zoals Platelet-Derived Growth Factor-alfa (PDGFRα), C-X-C chemokine Receptor type 4 (CXCR4) en soms MESP1/2, om te verrijken met CPC's.
Hartspiervoorlopercellen uit het eerste en tweede hartveld Het hartweefselmesoderm bevat twee unieke pools van voorlopercellen die aanleiding geven tot het primaire en secundaire hartveld. De twee velden ontwikkelen zich opeenvolgend en vertonen onderscheidende moleculaire profielen die leiden tot de vorming van verschillende hartcomponenten. CPC's van het eerste hartveld brengen de transcriptiefactor NKX2.5 tot expressie, terwijl CPC's van het tweede hartveld de transcriptiefactor ISL1 tot expressie brengen. Van eerste hartveld afkomstige CPC's zijn moeilijker te isoleren vanwege een gebrek aan unieke markers, met uitzondering van NKX2.5. Het hyperpolarisatie-geactiveerde nucleotide-gated kationkanaal HCN4 is voorgesteld als een extra marker voor eerste hartveld, maar deze marker zou een meer beperkte CPC kunnen isoleren die bij voorkeur cellen van het geleidingssysteem genereert. Ongeacht de markers differentiëren eerste hartveld-CPC's voornamelijk tot hartspiercellen en hebben ze enige neiging tot gladde spiercellen. Aan de andere kant kunnen ISL1-CPC's cellen van alle drie de hartspierweefselcellen genereren en zijn ze verantwoordelijk voor de productie van de meeste hartspiercellen (ongeveer 40%) tijdens de ontwikkeling van het hart. Daarnaast zijn deze CPC's ook aangetroffen in het volwassen hart, met name in de outflow tract, de atria en de rechterventrikel. Uit het eerste hartveld ontstaan de linkerventrikel en beide atria. Uit het tweede hartveld ontstaat de rechterventrikel en de rechter ventrikel outflow tract. De rechter ventrikel outflow tract is een trechtervormig gebied dat de rechter ventrikelholte verbindt met de longslagader en pulmonalisklep.ECGacademie
Van het epicard afkomstige hartspiervoorlopercellen Verschillende studies hebben aangetoond dat een specifieke CPC-populatie, aanwezig in het postnatale (na de geboorte) en volwassen hart, afkomstig is van het epicard. Ze brengen de transcriptiefactor Wilms-tumor 1 (WT1) tot expressie en zijn oorspronkelijk afkomstig van CPC's van het tweede hartveld. Bovendien ontstaan deze CPC's uit epicardiale cellen die migreren naar het hartspierweefsel en een epitheliale-mesenchymale overgang (EMT) ondergaan. De van het epicard afkomstige CPC's kunnen differentiëren tot verschillende celtypen, zoals gladde spiercellen, hartspiercellen, endotheelcellen, perivasculaire en hart interstitiële fibroblasten, zij het met variërende efficiëntie. Hoewel WT1-CPC's potentieel een aanvullende celbron voor hartregeneratie zouden kunnen zijn, lijken deze cellen enkele kenmerken te delen met c-KIT-CPC's: ze nemen deel aan de vorming van hartspiercellen tijdens de ontwikkeling van het hart, maar zijn in het volwassen hart in extreem lage concentraties aanwezig. Stimulerende factoren zoals peptide thymosine bèta 4 kunnen potentieel het ontwikkelingsprogramma van volwassen epicardiale cellen opnieuw activeren, maar deze geactiveerde cellen vertonen nog steeds een onderscheidend fenotype van hun embryonale tegenhangers, wat twijfels oproept over hun bruikbaarheid voor het hart.
Categorie:Cel Categorie:Hart en vaatstelsel