thumb|upright=1.5|Neutrofiele granulocyten en MDSC's uit de nageboorte. Vergroting 600x. thumb|upright=1.5|Schematisch diagram van de ontwikkeling, rekrutering en differentiatie van MDSC's. In het beenmerg (BM) leiden van hematopoëtische stamcellen (HSC's) afkomstige gemeenschappelijke myeloïde voorlopercellen (CMP's) tot expansie van granulocyt-macrofaag voorlopercellen (GMP's). GMP's differentiëren verder tot macrofaag/dendritische celvoorlopercellen (MDP's) en myeloblasten (MB's). Dit myelopoëseproces wordt aangestuurd door groeifactoren zoals GM-CSF, G-CSF, M-CSF en SCF, enz. Onder normale fysiologische omstandigheden, zoals geïllustreerd met de stippellijn, nemen MDP's verder toe en worden ze omgezet in macrofagen en dendritische cellen (DC's). MB's worden vervolgens omgezet in granulocyten, waaronder basofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten en neutrofiele granulocyten. Onder kankeromstandigheden wordt een grotere populatie onrijpe myeloïde cellen (IMC's) pathologisch geactiveerd en differentieert vervolgens tot mononucleaire myeloïde suppressorcellen (M-MDSC's) en polymorfonucleaire myeloïde suppressorcellen (PMN-MDSC's) in aanwezigheid van tumorafgeleide factoren zoals VEGF, IL-6 en IL-1β, enz. In vroege tumorstadia hebben cellen met vergelijkbare biochemische kenmerken als MDSC's geen onderdrukkende activiteit en worden ze MDSC-achtige cellen genoemd. MDSC's kunnen ook gedeeltelijk ontstaan door herprogrammering van de bestaande gedifferentieerde monocyten en polymorfonucleaire cellen. M-MDSC's kunnen differentiëren tot PMN-MDSC's door transcriptionele inactivatie van het retinoblastoomgen (Rb1). MDSC's worden gerekruteerd in perifere weefsels en de tumormicro-omgeving (TME) onder chemotaxis van verschillende factoren, zoals CCL2, CXCL's en S100A8/A9, enz. In de TME kunnen M-MDSC's verder differentiëren tot tumorgeassocieerde macrofagen (TAM's), en TAM's kunnen M1- of M2-fenotypen verwerven. Tumorgeassocieerde neutrofiele granulocyten (TAN's) kunnen worden geclassificeerd als tumorremmende N1- en tumorbevorderende N2-subtypen. M1, type 1 TAM; M2, type 2 TAM; N1, type 1 TAN; N2, type 2 TAN. Myeloïde suppressorcellen (Engels: Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs)) vormen een heterogene groep immuuncellen uit de myeloïde lijn (dat deel van de bloedcelvorming in het beenmerg uit hematopoëtische stamcellen waarin de zogeheten myeloïde elementen van het bloed (erytrocyten, granulocyten, monocyten, trombocyten) worden aangemaakt). De term myeloïde suppressorcel is afkomstig uit een artikel uit 2007 in Cancer Research van Gabrilovich et al. Publicaties uit 2008 hebben aangetoond dat er twee subpopulaties van MDSC bestaan: mononucleaire MDSC (M-MDSC) en polymorfonucleaire of granulocytaire MDSC (PMN-MDSC). M-MDSC lijkt op de monocyt in het bloed, terwijl PMN-MDSC fysiek verwant is aan de neutrofiele granulocyt.
MDSC's breiden zich uit onder pathologische omstandigheden zoals chronische infectie en kanker, als gevolg van veranderde hematopoëse. MDSC's verschillen van andere myeloïde celtypen doordat ze immuunonderdrukkende eigenschappen hebben, in tegenstelling tot immuunstimulerende eigenschappen. Net als andere bloedcellen interageren MDSC's met immuunceltypen zoals T-cellen, dendritische cellen, macrofagen en NK-cellen om hun functies te reguleren. Tumoren met een hoge mate van infiltratie door MDSC's zijn in verband gebracht met een slechte afloop van de ziekte bij de patiënt en resistentie tegen therapieën. MDSCs can also be detected in the blood. In patients with breast cancer, levels of MDSC in blood are about 10-fold higher than normal. MDSC's kunnen ook in het bloed worden gedetecteerd. Bij patiënten met borstkanker zijn de MDSC-waarden in het bloed ongeveer 10 keer hoger dan normaal. De grootte van het myeloïde suppressorcompartiment wordt gezien als een belangrijke factor voor het succes of falen van kankerimmunotherapie, wat het belang van dit celtype voor de menselijke pathofysiologie benadrukt. Een hoog niveau van MDSC-infiltratie in de tumormicro-omgeving correleert met kortere overlevingstijden van patiënten met kankers en zou resistentie tegen checkpointremmertherapie kunnen bemiddelen.
Myeloïde suppressorcellen kunnen ook worden geïsoleerd bij gezonde individuen, maar in kleinere aantallen. Er is geopperd dat myeloïde suppressorcellen, onder fysiologische omstandigheden, deelnemen aan de regulatie van het immuunsysteem en het handhaven van tolerantie. Myeloïde suppressorcellen zouden bijvoorbeeld kunnen bijdragen aan de tolerantie van de moeder voor de foetus tijdens de zwangerschap. Hoge niveaus van MDSC's blijven aanwezig bij de baby bij de geboorte en kunnen schadelijke ontstekingen onderdrukken als gevolg van microbiële kolonisatie en blootstelling aan omgevingsantigenen. Dit kan echter ook de ontwikkeling van beschermende immuunreacties tegen infecties belemmeren.Soren Gantt, Ana Gervassi, Heather Jaspan et Helen Horton, « The Role of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Immune Ontogeny », Frontiers in Immunology, vol. 5, 2014 (, DOI 10.3389/fimmu.2014.00387, consulté le 8 avril 2018). Gearchiveerd op 4 oktober 2024.
Vorming MDSC's worden uit hematopoëtische stamcellen gevormd wanneer hematopoëtische processen worden verstoord, veroorzaakt door verschillende ziekten. Groeiende tumoren van kankerpatiënten produceren cytokinen en andere stoffen die de ontwikkeling van MDSC's beïnvloeden. Tumorcellijnen brengen koloniestimulerende factoren (G-CSF en GM-CSF) en IL-6 tot overexpressie, die de ontwikkeling van MDSC's met een immuunonderdrukkende functie in vivo bevorderen. Andere cytokinen, waaronder IL-10, IL-1, VEGF en PGE2, zijn in verband gebracht met de vorming en regulatie van MDSC's. GM-CSF bevordert de synthese van MDSC's vanuit het beenmerg, en de transcriptiefactor c/EBP reguleert de ontwikkeling van MDSC's in het beenmerg en in tumoren. STAT3 bevordert ook de ontwikkeling van MDSC's, terwijl IRF8 MDSC-inducerende signalen zou kunnen tegengaan.
MDSC's migreren als onrijpe cellen van het beenmerg naar perifere weefsels (of tumoren), waar ze differentiëren tot volwassen macrofagen, dendritische cellen en neutrofiele granulocytlen zonder onderdrukkende fenotypes onder homeostatische omstandigheden, maar gepolariseerd raken bij blootstelling aan pro-inflammatoire verbindingen, chemokines en cytokines. In de tumormicro-omgeving onderdrukken ze de antitumor-immuunrespons. De aanwezigheid van MDSC's is in verband gebracht met de progressie van darmkanker, tumorangiogenese en metastasen. Naast de productie van NO en ROS scheiden MDSC's immuunregulerende cytokines uit zoals TNF, TGF-β en IL-10. Er zijn subpopulaties van MDSC's die enkele gemeenschappelijke onderdrukkende kenmerken hebben, maar ook hun eigen unieke kenmerken; verschillende subpopulaties kunnen in verschillende gebieden van hetzelfde weefsel of tumor worden aangetroffen. Tumor-infiltrerende MDSC's ontwikkelen zich als reactie op omgevingsfactoren en verhogen de regulatie van CD38 (dat NAD uit de omgeving verwijdert en nodig is voor mitochondriale biosynthese), PDL-1 (een immuun checkpoint-eiwit) en LOX1 (bevordert de consumptie van vetzuren en de bèta-oxidatie). Tumor-infiltrerende MDSC's scheiden ook exosomen uit die de immuunrespons tegen tumoren kunnen remmen.
Onrijpe myeloïde cellen bij de vorming van MDSC's Myeloïde suppressorcellen zijn een recent ontdekt celtype afkomstig uit het beenmerg. Ze hebben kenmerken van onrijpe stamcellen met immunomodulerende eigenschappen. Ze worden zelfs gebruikt in onderzoek naar therapeutische strategieën tegen zowel auto-immuunziekten als verergering van ontstekingen, die met name interessant zijn voor het centraal zenuwstelsel. Het grootste nadeel van MDSC's is dat ze alleen worden gevormd bij ontstekingen en daarom vaak worden verzameld bij zieke proefpersonen.
Een recent onderzoek van de Universiteit van Salamanca heeft echter aangetoond dat onrijpe myeloïde cellen (IMC's), de voorlopers van MDSC's, ook onder pathologische omstandigheden een potentiële immunosuppressieve activiteit hebben. IMC's kunnen rechtstreeks worden verzameld uit gezond beenmerg, wat een klinisch meer haalbare bron is. Onder pathologische omstandigheden gedragen IMC's zich dan als MDSC's die immunomodulerend werken. In die zin kunnen IMC's direct worden gebruikt, waardoor ze niet bij zieke proefpersonen moeten worden verzameld.
Bovendien zijn IMC's veelbelovende adjuvantia bij neurochirurgie. De toepassing ervan bij hersenchirurgie voorkwam de door deze procedure veroorzaakte schade bij muizen vrijwel volledig, waarschijnlijk door de modulatie van de ontstekingspatronen. In die zin hebben IMC's een directe preklinische toepassing om de secundaire effecten die inherent zijn aan elke hersenoperatie te minimaliseren, met name in een zieke omgeving.
MDSC-differentiatie Bij mensen MDSC's zijn afkomstig van beenmergvoorlopercellen, meestal als gevolg van een verstoorde myeloipoëse veroorzaakt door verschillende pathologieën. Bij kankerpatiënten scheiden groeiende tumoren een verscheidenheid aan cytokinen en andere moleculen uit, die belangrijke signalen zijn die betrokken zijn bij de regeneratie van MDSC. Tumorcellijnen die koloniestimulerende factoren (bijv. G-CSF en GM-CSF) tot overexpressie brengen, worden al lang gebruikt in in-vivomodellen voor MDSC-regeneratie. GM-CSF, G-CSF en IL-6 maken de in-vitro regeneratie van MDSC mogelijk, die hun onderdrukkende functie in vivo behouden. Naast CSF zijn andere cytokinen, zoals IL-6, IL-10, VEGF, PGE2 en IL-1, betrokken bij de ontwikkeling en regulatie van MDSC. De myeloïde differentiatiecytokine GM-CSF is een sleutelfactor in de productie van MDSC uit het beenmerg, en het is aangetoond dat de c/EBPβ-transcriptiefactor een sleutelrol speelt bij de regeneratie van in vitro uit beenmerg afkomstige en in vivo tumorgeïnduceerde MDSC. Bovendien bevordert STAT3 de differentiatie en expansie van MDSC en is gesuggereerd dat IRF8 MDSC-inducerende signalen tegenwerkt.
Bij muizen Muizen-MDSC's hebben twee verschillende fenotypen die hen onderscheiden in monocytaire MDSC's of granulocytaire MDSC's. De relatie tussen deze twee subtypen blijft controversieel, aangezien ze respectievelijk sterk lijken op monocyten en neutrofiele granulocyten. Hoewel de differentiatiepaden van monocyten en neutrofiele granulocyten in het beenmerg antagonistisch zijn en afhankelijk van de relatieve expressie van IRF8 en c/EBP-transcriptiefactoren (en er daarom geen directe voorloper-nakomeling-link is tussen deze twee myeloïde celtypen), lijkt dit niet het geval te zijn voor MDSC's. Monocytaire MDSC's lijken voorlopers te zijn van granulocytaire subsets die zowel in vitro als in vivo zijn aangetoond. Dit differentiatieproces wordt versneld na tumorinfiltratie en mogelijk aangestuurd door de hypoxische tumormicro-omgeving.
Fenotype Veel laboratoria hebben geprobeerd oppervlaktemarkers te identificeren (immunofenotypering) om MDSC's te karakteriseren en te isoleren. Bij muizen worden MDSC's aangetroffen in de bloedcelpopulatie die zowel de Gr1 (Ly-6G/C+) als CD11b+ markers tot expressie brengen. Omdat de Gr1-marker feitelijk tot expressie wordt gebracht door twee oppervlaktemoleculen, Ly6C en Ly6G, worden muizen-MDSC's klassiek onderverdeeld in monocytaire MDSC's (Ly6C++) en granulocytaire MDSC's (Ly6G++).
Bij mensen is de fenotypische definitie minder gestandaardiseerd. Menselijke monocytaire MDSC's worden vaak gedefinieerd als expressie van de myeloïde markers CD33 en CD14 en een lage HLA-DR-waarde. Granulocytaire MDSC's worden over het algemeen gedefinieerd als CD11b+CD14−CD33+ CD15+.
NK-cellen