miniatuur|Een visualisatie van tumor-geassocieerde bloedvaten in menselijke borstkanker. Tumorgeassocieerde endotheelcellen of tumor-endotheelcellen (Engels: Tumor-associated endothelial cells, TECs) zijn cellen die de tumorgeassocieerde bloedvaten bekleden en de doorgang van voedingsstoffen naar het omringende tumorweefsel controleren. Bij verschillende soorten kanker is ontdekt dat tumorgeassocieerde bloedvaten aanzienlijk verschillen van normale bloedvaten in morfologie, genexpressie en functionaliteit op manieren die de progressie van kanker bevorderen. Er is opmerkelijke interesse geweest in de ontwikkeling van kankertherapieën die profiteren van deze afwijkingen van het tumorgeassocieerde endotheel om tumoren te vernietigen.
Abnormale morfologie Tumorgeassocieerde endotheelcellen vertonen abnormale morfologische kenmerken, zoals rafelige randen en onregelmatige cytoplasmatische uitsteeksels. In normale bloedvaten is bekend dat endotheelcellen regelmatige eencellige lagen vormen met tight junctions zonder overlapping, maar TEC's creëren ongeorganiseerde en losjes verbonden eencellige lagen, die zich vaak vertakken en zich over het lumen uitstrekken om te overlappen met hun buren. Daarnaast vertonen TEC's een duidelijke moleculaire signatuur die hen duidelijk onderscheidt van fysiologische endotheelcellen. Het tumor-endotheel wordt vaak beschreven als een mozaïek vanwege de afwijkende expressie van traditionele endotheelcelmarkers (CD31 en CD105), wat het bestaan van onregelmatige openingen tussen endotheelcellen ondersteunt. Op een meer macroniveau, naast de observatie van kleine intercellulaire openingen tussen nabijgelegen TEC's, zijn grotere openingen in de wanden van tumorbloedvaten beschreven.
In vergelijking met normale endotheelcellen hebben TEC's grotere kernen, verhoogde aneuploïdie, abnormale centrosomen, chromosomale deleties en dubbele microchromosomen.Liang J, Wang S, Zhang G, He B, Bie Q and Zhang B (2021) A New Antitumor Direction: Tumor-Specific Endothelial Cells. Front. Oncol. 11:756334. doi: 10.3389/fonc.2021.756334
Oorzaken van afwijkingen Veel tumoren worden gekenmerkt door een hoge expressie van vasculaire-endotheelcelgroeifactor (VEGF), een sterke vaatverwijder. VEGF stimuleert uitlopers en vertakkingen in endotheelcellen, wat leidt tot defecte endotheel eencellige lagen. Onderzoek ondersteunt de stelling dat compressie van tumorvaten door omringende tumorcellen leidt tot mechanische spanning en veranderingen in de bloedstroom. Er is gesuggereerd dat deze door bloedstroom veroorzaakte veranderingen abnormale expressie van transcriptiefactoren veroorzaken, wat leidt tot afwijkende endotheelmorfologie, -grootte en -differentiatie.
Kleinere haarvaten worden vaak omgeven door ondersteunende pericyten, die bijdragen aan de stabiliteit van de vaten. Verlies van de pericytgroeifactor (PDGFB) en zijn receptor op endotheelcellen zijn veranderingen op moleculair niveau die dit abnormale verlies aan pericytondersteuning kunnen verklaren. Een kleinere hoeveelheid pericyten rondom het tumorgeassocieerde endotheel wordt in verband gebracht met instabiliteit en lekkage van bloedvaten.
Pathofysiologische gevolgen thumb|upright=1.5|EPR-effect van macromoleculaire structuren als geneesmiddelafgiftesystemen in kankerweefsel.
EPR-effect (Engels: enhanced permeability and retention (EPR) (verhoogde permeabiliteit en retentie) Wanneer TEC's zich delen, kunnen ze veranderde eencellige endotheellagen vormen met kleine openingen die de tumor verbinden met de bloedsomloop. Over het algemeen wordt een "retentie"-effect waargenomen, waardoor cellen en macromoleculen zich kunnen "accumuleren" op tumorlocaties, en een "verhoogde permeabiliteit"-effect, waardoor macromoleculen direct met de tumor kunnen interageren. Deze waarneming is beschreven als het EPR-effect (verhoogde permeabiliteit en retentie) en is het principe dat wordt benut door chemotherapeutische nanodrugs. De klinische werkzaamheid van dit mechanisme blijft inconsistent vanwege de grote heterogeniteit van het intra- en intertumor EPR-effect: het verschilt afhankelijk van het tumortype (grootte, aard van de stamcel) en de plaats van oorsprong (aard van de omliggende bloedvaten, aard van het tumorstroma).
EP-effect (verhoogde permeabiliteit) Deze openingen beïnvloeden de permeabiliteit van het tumor-geassocieerde bloedvat en kunnen ervoor zorgen dat potentiële chemotherapiemedicijnen de tumor in situ bereiken.H. F. Dvorak, J. A. Nagy, J. T. Dvorak e A. M. Dvorak, Identification and characterization of the blood vessels of solid tumors that are leaky to circulating macromolecules, in The American Journal of Pathology, vol. 133, n. 1, 1º ottobre 1988, pp. 95-109, (WC · ACNP), PMC 1880651, . Veel tumoren vertonen een verhoogde permeabiliteit van hun bloedvaten.R. K. Jain, Transport of molecules across tumor vasculature, in Cancer Metastasis Reviews, vol. 6, n. 4, 1º gennaio 1987, pp. 559-593, DOI:10.1007/bf00047468, (WC · ACNP), .L. E. Gerlowski e R. K. Jain, Microvascular permeability of normal and neoplastic tissues, in Microvascular Research, vol. 31, n. 3, 1º maggio 1986, pp. 288-305, DOI:10.1016/0026-2862(86)90018-x, (WC · ACNP), .: hierdoor kunnen verschillende macromoleculen de systemische circulatie verlaten en direct de interstitiële ruimte van de tumor binnendringen.
ER-effect (verhoogde retentie) De verandering van de eencellige laag gevormd door TEC's, samen met de onderdrukking van lymfatische infiltratieH. Maeda, J. Wu, T. Sawa, Y. Matsumura e K. Hori, Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review, in Journal of Controlled Release, vol. 65, 1–2, 1º marzo 2000, pp. 271-284, DOI:10.1016/S0168-3659(99)00248-5., zorgt ervoor dat de rode bloedcellen en macromoleculen die langs het bloedvat stromen, samenklonteren.H. A. Van den Brenk, M. Crowe, H. Kelly e M. G. Stone, The significance of free blood in liquid and solid tumours, in British Journal of Experimental Pathology, vol. 58, n. 2, 1º aprile 1977, pp. 147-159, (WC · ACNP), PMC 2041288, .
Rollen in tumorprogressie thumb|upright=1.5|In de tumor micro-omgeving werken de verschillende componenten samen om de ontwikkeling van endotheelcellen te bevorderen en zo angiogenese te bevorderen. Endotheelcellen kunnen M2-polarisatie van macrofagen induceren via PI3K/Akt/mTOR en kunnen tumorgeassocieerde macrofagen {TAM's} naar tumorlocaties lokken via de Ang-2/TIE2-signaalroute om tumorprogressie te bevorderen. TAM's scheiden een groot aantal pro-angiogene factoren uit (VEGF, FGF2, MMP's, enz.) om de proliferatie van endotheelcellen te bevorderen, wat leidt tot tumorangiogenese. De chemokines (CCL2, CXCL8, enz.) die door endotheelcellen worden uitgescheiden, lokken myeloïde suppressorcellen naar de tumor en spelen een tumorbevorderend effect. Endotheelcellen genereren tumorgeassocieerde fibroblasten (CAF's) via endotheliale-mesenchymale overgang, en de gegenereerde CAF's scheiden pro-angiogene factoren uit om endotheelcellen te stimuleren en tumorangiogenese te bevorderen. Nadat de extracellulaire matrix door MMP's is afgebroken, verhoogt het de migratie van endotheelcellen en bevordert het tumorangiogenese.
Angiogenese Het idee dat tumoren angiogenese, of het proces van de vorming van nieuwe bloedvaten, bevorderen, bestaat al sinds de ontdekking van VEGF in 1989. Het vertakkingspatroon van tumorgeassocieerde endotheelcellen is betrokken bij het initiëren van angiogenese. Dr. Judah Folkman speelde een belangrijke rol bij het bestuderen van de rol van angiogenese bij het bevorderen van tumorgroei. Hij identificeerde de reactie van tumoren op hypoxie als een belangrijke bijdrage aan angiogenese en kankergroei.
Angiogenese werd oorspronkelijk geïntroduceerd als een kenmerk van kanker op basis van de aanname dat de onderliggende processen vergelijkbaar waren bij verschillende tumortypen. Er zijn echter nu meerdere studies die de complexiteit achter deze eerdere eenvoudige concepten van angiogenese illustreren, wat aangeeft dat de manier waarop kankercellen interacteren met en zorgen voor de groei van nieuwe bloedvaten, varieert tussen kankertypen.
Angiogeneseremmers Er zijn verschillende angiogeneseremmers ontwikkeld die verschillende stappen in het proces verstoren. Bevacizumab (Avastin) is een monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan VEGF, waardoor de stimulatie van de VEGF-receptor wordt voorkomen. Sorafenib en sutinib zijn aanvullende angiogeneseremmers die zich binden aan en receptoren op endotheelcellen blokkeren die een belangrijke rol spelen in de volgende schakels in de angiogenese-ontwikkelingsprocessen. Een groot aantal andere stoffen die gericht zijn op het stoppen van angiogenese bevinden zich momenteel in preklinische ontwikkeling, ondergaan klinische studies of zijn in behandeling voor goedkeuring door de Food and Drug Administration.
Immuunsuppressie Immunotherapieën zijn sterk afhankelijk van het vermogen van effectorlymfocyten om tumoren te infiltreren, en het tumorendotheel is een bekende cruciale regulator van T-celtransport. Het tumorgeassocieerde endotheel blijkt te kunnen functioneren als een immuunbarrière voor T-cellen, waardoor de effectiviteit van immuuntherapieën wordt geremd. Deze tumorgeassocieerde endotheelcellen blijken de endotheline B-receptor tot overexpressie aan te zetten, wat de adhesie en het gaan van T-cellen naar tumoren onderdrukt na activering door endotheline 1 (ET-1).
Uitzaaiing De bloedvaten kunnen uitzaaiing bevorderen door kankercellen op hun primaire locaties te vangen en te zorgen voor hun transport naar secundaire organen. Deze tumorgeassocieerde endotheelcellen kunnen ook factoren vrijmaken en voedingsstoffen leveren die de groei van de primaire tumormassa en de agressieve verspreiding ervan bevorderen. Bovendien is angiogenese nauw verbonden met uitzaaiing, aangezien de aanvoer van voedingsstoffen en zuurstof via de bloedvaten noodzakelijk is voor invasieve tumorgroei en -verspreiding.
Categorie:Cel Categorie:Kanker