thumb|upright=2.5|Eigenschappen van γδ-T-celsubgroepen die het meest voorkomen bij mensen of muizen. thumb|upright=1.5|TRDC+ cellen (donkergroen) zijn γδ T-cellen, TRDC-CD3e+ cellen (rood) zijn alfa-bèta-T-cellen. Gamma-delta-T-cellen (γδ-T-cellen) zijn T-cellen met een γδ-T-celreceptor (TCR) op hun oppervlak. De meeste T-cellen zijn αβ (alfa-bèta) T-cellen, waarbij de TCR bestaat uit twee glycoproteïneketens, de α (alfa) en β (bèta) TCR-ketens. γδ-T-cellen daarentegen hebben een T-celreceptor die bestaat uit één γ (gamma)-keten en één δ (delta)-keten. Deze groep T-cellen komt doorgaans minder vaak voor dan αβ-T-cellen. Hun hoogste concentratie bevindt zich in het darmslijmvlies, binnen een populatie lymfocyten die bekend staat als intra-epitheliale lymfocyten (IEL's).
De antigene moleculen die γδ-T-cellen activeren, zijn grotendeels onbekend. γδ-T-cellen zijn bijzonder omdat ze geen antigeenactivering en presentatie van peptide-epitopen via het major histocompatibility complex (MHC) lijken te vereisen, hoewel sommige MHC-klasse Ib-moleculen herkennen. γδ-T-cellen spelen vermoedelijk een prominente rol bij de herkenning van lipide-antigenen. Ze zijn onveranderlijk van aard. Ze kunnen worden geactiveerd door alarmsignalen zoals hitteschokproteïnen (HSP).
Een subpopulatie van γδ-T-cellen bevindt zich in het epidermale compartiment van de muizenhuid. Oorspronkelijk bekend als Thy1+ dendritische epidermale cellen (Thy1+DEC), zijn deze cellen beter bekend als dendritische epidermale T-cellen (DETC). DETC's ontstaan tijdens de foetale ontwikkeling en brengen een onveranderlijke en canonieke Vγ3 Vδ1 T-celreceptor tot expressie (volgens de Garman-nomenclatuur). V staat voor variabel gensegment.
Aangeboren en verworven immuniteit De omstandigheden die leiden tot reacties van γδ-T-cellen worden niet volledig begrepen. De huidige concepten van deze cellen als 'eerste verdedigingslinie', 'regulerende cellen' of 'brug tussen aangeboren en verworvn reacties' behandelen slechts facetten van hun complexe gedrag. γδ-T-cellen vormen in feite een compleet lymfocytensysteem dat zich ontwikkelt onder invloed van andere leukocyten in de thymus en in de periferie. Eenmaal volwassen, ontwikkelen ze zich tot functioneel onderscheidende subgroepen die hun eigen (meestal onbekende) regels volgen en talloze directe en indirecte effecten hebben op gezonde weefsels en immuuncellen, pathogenen en weefsels die infecties doorstaan, en de reacties van de gastheer daarop.
Net als andere 'onconventionele' T-celsubsets met onveranderlijke TCR's, zoals CD1d NK-cellen, vertonen γδ-T-cellen verschillende kenmerken die ze op de grens plaatsen tussen het evolutionair primitievere aangeboren immuunsysteem dat een snelle, gunstige reactie op diverse vreemde stoffen mogelijk maakt, en het verworven immuunsysteem, waar B- en T-cellen een langzamere maar zeer antigeenspecifieke immuunrespons coördineren die leidt tot een langdurig geheugen tegen latere aanvallen door hetzelfde antigeen.
γδ-T-cellen kunnen worden beschouwd als een onderdeel van verworven immuniteit, doordat ze TCR-genen herschikken om junctionele diversiteit te produceren en een geheugenfenotype kunnen ontwikkelen. De verschillende subsets kunnen echter ook worden beschouwd als onderdeel van de aangeboren immuniteit, waarin een specifieke TCR kan functioneren als een patroonherkenningsreceptor. Volgens dit paradigma reageren bijvoorbeeld grote aantallen (menselijke) Vγ9/Vδ T-cellen binnen enkele uren op veelvoorkomende moleculen die door micro-organismen worden geproduceerd, en reageren zeer beperkte intra-epitheliale Vδ1 T-cellen op gestreste epitheelcellen die als schildwachten voor gevaar fungeren.
Onderzoek heeft aangetoond dat menselijke Vγ9/Vδ2 T-cellen ook in staat zijn tot fagocytose, een functie die voorheen exclusief was voor cellen van de aangeboren myeloïde (tot het ruggenmerg behorende) cellijn, zoals neutrofiele granulocyten, monocyten en dendritische cellen. Dit levert verder bewijs dat de biologie van γδ-T-cellen zowel aangeboren als verworven immuunreacties omvat.
Auto-immuniteit Auto-immuunziekten zijn het gevolg van een abnormale reactie van het immuunsysteem. Tijdens een dergelijke ziekte is er sprake van de productie van auto-antilichamen of autoreactieve T-cellen. De rol van γδ-T-cellen bij auto-immuunziekten is het ondersteunen van B-cellen bij de productie van auto-antilichamen via pro-inflammatoire cytokinen. IL-17A is belangrijk voor de ontwikkeling en progressie van auto-immuunziekten. De belangrijkste bronnen zijn Th17 CD4+ αβ T-cellen, maar de γδ-T-celsubgroep speelt ook een rol in de pathogenese en regulatie van auto-immuunziekten, omdat ze bijdragen aan de productie van IL-17A en andere chemokinen. Ze interageren ook met andere aangeboren en verworven immuuncellen en moduleren hun functies. γδ-T-cellen versterken of onderdrukken ontstekingen, afhankelijk van de locatie en het stadium van de ziekte. Ze komen vanuit de periferie en kunnen zich ophopen in ontstoken weefsel. Deze T-cellen kunnen actief worden zonder TCR-ligand – ze kunnen bij auto-immuunziekten zeer snel ontstekingen veroorzaken.
γδ-T-cellen worden klinisch in verband gebracht met veel auto-immuunziekten.
Inflammatory bowel diseases γδ-T-cellen vormen een belangrijke subgroep van intra-epitheliale lymfocyten (IEL's) die zich in de epitheellaag van het slijmvlies bevinden. Ze reguleren de immunosuppressieve functies van IEL's en spelen een rol bij de ontwikkeling van tolerantie. Deze zogenaamde beschermende γδ-T-cellen bevorderen weefselherstel en celgenezing. Pathogenen en andere ontstekingsstimuli veroorzaken de productie van retinoïnezuur door dendritische cellen, wat γδ-T-cellen aanzet tot de productie van IL-22. Deze cytokine is verantwoordelijk voor de celgemedieerde productie van antimicrobiële peptiden en weefselherstel.
Pathogene γδ-T-cellen produceren daarentegen IL-17. Deze cytokine induceert de differentiatie van Th17-cellen, en de dendritische celgemedieerde productie van IL-12 en IL-23 bevordert de differentiatie van Th17-cellen tot Th1-cellen, die IFN-γ produceren. Matrixmetalloproteasen en stikstofmonoxide zijn aanwezig bij ontstoken weefselschade en breken het basaal membraan af, wat leidt tot de ontwikkeling van IBD.
Type 1 diabetes Type 1 diabetes is een auto-immuunziekte waarbij bètacellen van de pancreas, die insuline produceren, worden beschadigd door reactieve lymfocyten. Er is infiltratie van zowel aangeboren als adaptieve immuuncellen in de pancreas. Studies bij muizen hebben aangetoond dat γδ-T-cellen een rol spelen in de pathogenese van type 1 diabetes. Ze infiltreren eilandjes van Langerhans en kunnen zelfs samenwerken met αβ T-cellen om type 1 diabetes te induceren.
Reumatoïde artritis Reumatoïde artritis is een chronische auto-immuunziekte die wordt veroorzaakt door ophoping van reactieve lymfocyten, die worden geïnduceerd door ontstekingen in het synoviale membraan in gewrichten. Reumatoïde artritis-patiënten hebben een hoger aantal γδ-T-cellen die IL-17 produceren. Dit leidt tot de productie van inflammatoire cytokinen door neutrofiele granulocyten, macrofagen en fibroblasten, en RANKL door osteoblasten (RANKL veroorzaakt de omzetting van voorlopercellen in osteoclasten). Matrixmetalloproteasen en cathepsinen, geïnduceerd door ontstekingscytokinen, veroorzaken samen met RANKL erosie van botweefsel en kraakbeen, wat leidt tot de ontwikkeling van reumatoïde artritis.
Multiple sclerose (MS) γδ-T-cellen spelen een rol bij de ontwikkeling van de auto-immuunziekte multiple sclerose. Ze zijn cytotoxisch tegen oligodendrocyten, cellen die betrokken zijn bij de myelinisatie van axonen. Patiënten hebben een verhoogd aantal γδ-T-cellen in de hersenen en het hersenvocht, en deze cellen hopen zich op in gedemyeliniseerde delen van het centraal zenuwstelsel (CZS) en vormen plaques. In de muizenmodellen werden verschillende subgroepen γδ-T-cellen geïdentificeerd. De meest voorkomende waren de cellen die IL-17 produceerden. IL-17 induceert Th17-cellen en de Th17-respons.
Psoriasis Psoriasis is een van de auto-immuunziekten waarbij de γδ-T-cellen samen met Th1 en Th17 een essentiële rol spelen in de ontwikkeling van de ziekte. Als reactie op IL-23 zullen de vetweefsel γδ-T-cellen IL-17 produceren, en deze interleukine bevordert de ontwikkeling en progressie van psoriasis. Ook is bewezen dat Vγ9Vδ2 T-cellen bij patiënten met psoriasis deelnemen aan de ontwikkeling van de ziekte. Het aantal Vγ9Vδ2 T-cellen neemt toe in de huidlaesies van psoriasispatiënten, maar neemt af in het bloed. Deze bevinding duidt op een herverdeling van Vγ9Vδ2 T-cellen van het bloed naar het huidcompartiment bij psoriasis. De ernst van psoriasis wordt geassocieerd met een lager aantal γ9Vδ2 T-cellen in de bloedsomloop, daarom leidt een succesvolle anti-psoriasistherapie tot een toename van perifere Vγ9Vδ2 T-cellen. Het belangrijkste resultaat is dat de meting van deze cellen in het bloed en in huidlaesies gebruikt kan worden als marker om de progressie van psoriasis te volgen.
Kanker De beperkte herkenning van antigenen door een niet-MHC en de hoge cytokinesecretie van γδ-T-cellen suggereren dat deze cellen effectief kunnen zijn bij kankerimmunotherapie. Onderzoeken met talrijke vormen van kanker (niercelkanker, leukemie, longkanker) hebben aangetoond dat ze goed verdragen en veilig zijn, maar sommige studies melden dat γδ-T-cellen kankerontwikkeling veroorzaken, bijvoorbeeld door de productie van IL-17 in de tumormicro-omgeving, wat angiogenese en celgroei bevordert, of omdat ze het aantal myeloïde suppressorcellen kunnen verhogen. Daarom is de effectiviteit van immunotherapie op basis van γδ-T-cellen beperkt. Hun onveranderlijke aard impliceert dat immunotherapieën die hierop gebaseerd zijn, geen maatwerk voor individuele patiënten vereisen.
γδ-T-cellen kunnen worden onderverdeeld in effectorcellen en regulerende cellen.
Effectorfuncties Effectorcellen zijn cellen die een reactie uitvoeren op een prikkel. Nadat ze een tumor zijn geïnfiltreerd als reactie op chemokinen geproduceerd door monocyten en macrofagen, interageren γδ-T-cellen met stress-geïnduceerde moleculen op kankercellen en scheiden ze cytotoxische moleculen en inflammatoire cytokinen uit en activeren ze cellen die verworven immuniteit bevorderen. Ze kunnen kankercellen ook lyseren door antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) (door binding aan het Fc-gebied van IgG dat op kankercellen is afgezet). γδ-T-cellen scheiden IFN-γ en IL-17 uit, wat leidt tot een hogere expressie van MHC-I, positieve regulatie van cytotoxische T-cellen en inductie van een antikankerrespons. γδ0T-cellen interageren ook met dendritische cellen en ontwikkelen een Th1-respons.
Regulerende functies γδ-T-cellen spelen een regulerende en onderdrukkende rol bij de TME-expressie van transcriptiefactoren (FOXP3, Helios) en de interactie tussen CD86 en CTLA-4 tussen antigeen-presenterende cellen en γδ-T-cellen. Ze beïnvloeden ook effector-immuuncellen (dendritische cellen, NK-cellen, iNKT, cytotoxische T-cellen) via IL-4, IL-10 en TGF-β. Ook IL-17, afgescheiden door γδ-T-cellen, speelt een pro-tumorogene rol (versterkte angiogenese, rekrutering van macrofagen, expansie en polarisatie van neutrofiele granulocyten en hun onderdrukking van cytotoxische T-cellen).
Genfamilies in verschillende soorten Laboratoriummuizen (Mus musculus)