Type 1 regulatoire T-cellen, ook wel Tr1 (TR1)-cellen genoemd (Engels: Type 1 regulatory T cell), vormen een klasse van regulatoire T-cellen die deelnemen aan de perifere immuniteit als een subgroep van T-helpercellen. Tr1-cellen reguleren tolerantie ten opzichte van antigenen van elke oorsprong. Tr1-cellen zijn specifiek voor zelf- of niet-zelfantigenen en hun belangrijkste rol is het induceren en handhaven van perifere tolerantie en het onderdrukken van weefselontsteking bij auto-immuunziekten en graft-versus-hostreacties.
Karakterisering en oppervlaktemoleculen De specifieke celoppervlaktemarkers voor Tr1-cellen bij mensen en muizen zijn CD4+ CD49b+LAG-3+ CD226+, waarbij LAG-3+ and CD49b+ onmisbaar zijn. LAG-3 is een membraaneiwit op Tr1-cellen dat de T-celreceptor-gemedieerde signaaltransductie in cellen negatief reguleert. LAG-3 activeert dendritische cellen (DC's) en versterkt de antigeenspecifieke T-celrespons, wat noodzakelijk is voor de antigeenspecificiteit van Tr1-cellen. CD49b behoort tot de integrinefamilie en is een receptor voor veel (extracellulaire) matrix- en niet-matrixmoleculen. CD49b levert slechts een kleine bijdrage aan de differentiatie en functie van Tr1-cellen.
Ze produceren kenmerkend hoge niveaus van IL-10, IFN-γ, IL-5 en ook TGF-β, maar geen IL-4 of IL-2. De productie van IL-10 verloopt ook veel sneller dan bij andere T-helperceltypen.
Tr1-cellen brengen FOXP3 niet constitutief tot expressie, maar slechts tijdelijk, bij hun activering en in kleinere hoeveelheden dan CD25+ FOXP3+ regulatoire cellen.Gregori et al.: Type 1 regulatory T (Tr1) cells: from the bench to the bedside. Journal of Translational Medicine 2012 10(Suppl 3):I7. FOXP3 is niet vereist voor de inductie van Tr1-cellen, noch voor hun functie. Ze brengen ook repressor van GATA-3 (ROG) tot expressie, terwijl CD25+ FOXP3+ regulatoire cellen dat niet doen. ROG remt vervolgens de expressie van GATA-3, een karakteristieke transcriptiefactor voor Th2-cellen.
Tr1-cellen brengen hoge niveaus van regulatoire factoren tot expressie, zoals de door glucocorticoïden geïnduceerde tumornecrosefactorreceptor (GITR), OX40 (CD134) en de tumornecrosefactorreceptor (TNFRSF9). In rust brengen humane Tr1-cellen de Th1-geassocieerde chemokinereceptoren CXCR3 en CCR5 tot expressie, evenals de Th2-geassocieerde CCR3, CCR4 en CCR8. Na activering migreren Tr1-cellen bij voorkeur als reactie op I-309, een ligand voor CCR8.
Mechanisme van Tr1-gemedieerde suppressie Het suppressie en tolerantie-inducerende effect van Tr1-cellen wordt voornamelijk gemedieerd door cytokinen. Andere mechanismen, zoals cel-tot-celcontact, modulatie van dendritische cellen, metabole verstoring en cytolyse, zijn echter ook beschikbaar. Cytolyse, of osmotische lyse, treedt op wanneer een cel barst als gevolg van een osmotisch onevenwicht waardoor overtollig water de cel binnendringt. In vivo moeten Tr1-cellen geactiveerd worden om hun regulerende effecten te kunnen uitoefenen.
Mechanismen van suppressie Door cytokinen gemedieerd. Tr1-cellen scheiden grote hoeveelheden suppressende cytokinen IL-10 en TGF-β af. IL-10 remt T-cellen direct door de productie van IL-2, IFN-γ en GM-CSF te blokkeren en heeft een immunologische tolerantie op B-cellen en ondersteunt de differentiatie van andere regulatoire T-cellen. IL-10 zorgt indirect voor een downregulatie van MHC-II-moleculen en co-stimulerende moleculen op antigeenpresenterende cellen (APC) en dwingt hen ertoe om immunologische tolerante moleculen zoals ILT-3, ILT-4 en HLA-G up te reguleren. Cel-tot-celcontact, Type 1 regulatoire T-cellen bezitten de remmende receptor CTLA-4, waardoor ze een onderdrukkende functie uitoefenen. Metabole verstoring. Tr1-cellen kunnen de exo-enzymen CD39 en CD73 tot expressie brengen en er wordt vermoed dat ze adenosine produceren, wat de proliferatie van effector-T-cellen en hun cytokineproductie in vitro onderdrukt. Cytolytische activiteit. Tr1-cellen kunnen zowel granzyme A als granzyme B tot expressie brengen. Er is aangetoond dat Tr1-cellen, zowel in vitro als ex vivo, specifiek cellen van myeloïde oorsprong lyseren, maar geen andere APC's of T- of B-cellen. Cytolyse onderdrukt indirect de immuunrespons door het aantal antigeenpresenterende cellen van myeloïde oorsprong te verminderen.
Differentiatie Tr1-cellen zijn induceerbaar en ontstaan uit naïeve T-celvoorlopers. Ze kunnen ex vivo en in vivo gedifferentieerd worden. De manieren waarop Tr1-cellen in vivo, ex vivo en in vitro worden geïnduceerd, verschillen en omvatten ook veel verschillende benaderingen, maar het moleculaire mechanisme lijkt geconserveerd te zijn.
IL-27 induceert, samen met TGF-β, IL-10-producerende regulatoire T-cellen met Tr1-achtige eigenschappen. IL-27 alleen kan IL-10-producerende Tr1-cellen induceren, maar in afwezigheid van TGF-β produceren de cellen grote hoeveelheden IFN-γ en IL-10. IL-6 en IL-21 spelen ook een rol bij de differentiatie, omdat ze de expressie reguleren van transcriptiefactoren die nodig zijn voor de IL-10-productie, waarvan wordt aangenomen dat deze later de differentiatie zelf op gang brengt.
Voorgestelde transcriptiebiomarkers voor de differentiatie van type 1 regulatoire T-cellen zijn: musculoaponeurotisch fibrosarcoom (c-Maf) de arylhydrocarbonreceptor (AhR) interferonregulerende factor 4 (IRF4) de repressor van GATA-3 (ROG) vroege groeireactie-eiwit 2 (Egr-2)
De expressie van deze transcriptiefactoren wordt gestuurd door IL-6 op een IL-21- en IL-2-afhankelijke manier.
Klinische manifestatie en toepassing Tr1-cellen bezitten een enorm klinisch potentieel voor de preventie, blokkering en zelfs genezing van verschillende door T-cellen gemedieerde ziekten, waaronder graft-versus-hostreactie, afstoting van allotransplantaties, auto-immuunziekten en chronische ontstekingsziekten. De eerste succesvolle tests werden uitgevoerd op muismodellen en ook op mensen.
Transplantatieonderzoek heeft aangetoond dat de reactie van donor-Tr1 op alloantigenen van de ontvanger correleert met de afwezigheid van GvHD na beenmergtransplantatie, terwijl een verminderd aantal Tr1-cellen sterk geassocieerd is met ernstige graft-versus-hostreactie. Verlaagde niveaus van IL-10 CD4+-producerende cellen werden ook waargenomen in het ontstoken synovium en perifeer bloed van patiënten met reumatoïde artritis.
Fase I/II van klinische studies met Tr1-celtherapie voor de ziekte van Crohn zijn succesvol verlopen en lijken veilig te zijn en leiden niet tot een algemene immuunsuppressie.
Categorie:Cel Categorie:Immunologie