thumb|Naïeve T-cel Een Th0-cel is een naïeve T-cel die in de thymus is gedifferentieerd en de positieve en negatieve processen van centrale selectie in de thymus succesvol heeft doorlopen. Hiertoe behoren de naïeve vormen van T-helpercellen (CD4+) en cytotoxische T-cellen (CD8+). Naïeve T-cellen hebben, in tegenstelling tot geactiveerde of T-geheugencellen, hun specifieke antigeen nog niet in de periferie ontmoet. Na deze ontmoeting wordt de naïeve T-cel beschouwd als een rijpe (effector) T-cel. Een effectorcel is een gedifferentieerde cel die, na activatie door antigeenherkenning en co-stimulerende signalen, directe biologische functies uitvoert om een pathogeen te elimineren of de immuunrespons te reguleren.
Naïeve T-cellen worden doorgaans gekenmerkt door de expressie van L-selectine (CD62L) en C-C chemokine receptor type 7 (CCR7) op het celoppervlak; de afwezigheid van de activeringsmarkers CD25, CD44 of CD69; en de afwezigheid van de geheugen-CD45RO-isovorm. Ze brengen ook functionele IL-7-receptoren tot expressie, bestaande uit de subunits IL-7-receptor-α, CD127, en de gemeenschappelijke γ-keten, CD132. In de naïeve toestand hebben T-cellen vermoedelijk de cytokinen IL-7 en IL-15 van de gemeenschappelijke γ-keten nodig voor homeostatische overlevingsmechanismen. Continue interactie met het netwerk van stromacellen in secundaire lymfoïde organen is cruciaal voor naïeve T-cellen om optimaal in contact te komen met homeostatische factoren en daarop te reageren.Takada, K., Jameson, S. Naive T cell homeostasis: from awareness of space to a sense of place. Nat Rev Immunol 9, 823–832 (2009). https://doi.org/10.1038/nri2657 Hoewel naïeve T-cellen doorgaans worden beschouwd als een ontwikkelingsgesynchroniseerde en tamelijk homogene en rustende celpopulatie, die alleen verschilt in T-celreceptorspecificiteit, zijn er steeds meer aanwijzingen dat naïeve T-cellen in werkelijkheid heterogeen zijn wat betreft fenotype, functie, dynamiek en differentiatiestatus, wat resulteert in een heel spectrum van naïeve cellen met verschillende eigenschappen. Sommige niet-naïeve T-cellen vertonen bijvoorbeeld oppervlaktemarkers die lijken op die van naïeve T-cellen (Tscm, T-geheugenstamcellen; Tmp, T-geheugencellen met een naïef fenotype, sommige antigeen-naïeve T-cellen hebben hun naïeve fenotype verloren, en sommige T-cellen zijn opgenomen in het naïeve T-cel-fenotype, maar vormen een andere T-celsubgroep (Treg, regulatoire T-cellen; recent uit de thymus gemigreerde cellen). De meeste menselijke naïeve T-cellen worden zeer vroeg in het leven geproduceerd, wanneer de thymus groot en functioneel is. De daaropvolgende afname van de productie van naïeve T-cellen als gevolg van de involutie van de thymus met de leeftijd wordt gecompenseerd door de zogenaamde "perifere proliferatie" of "homeostatische proliferatie" van naïeve T-cellen die eerder in het leven uit de thymus zijn gemigreerd. Homeostatische proliferatie veroorzaakt veranderingen in de genexpressie van naïeve T-cellen en manifesteert zich door de oppervlakte-expressie van CD25.
Functie thumb|upright=2.0| Mycobacterium tuberculosis interageert met T-cellen van de gastheer en subgroepen van T-geheugencellen (Memory T cell) in de immuunrespons tegen tuberculose. APC: Antigeen-presenterende cel. Naïeve T-cellen kunnen reageren op nieuwe pathogenen die het immuunsysteem nog niet eerder is tegengekomen. Herkenning van het corresponderende antigeen door een naïeve T-celkloon leidt tot de initiatie van een verworven immuunrespons. Dit resulteert er vervolgens in dat de T-cel een geactiveerd (effector) fenotype verkrijgt, wat te zien is aan de upregulatie van oppervlaktemarkers CD25+, CD44+, CD62Llaag, CD69+, en kan verder differentiëren tot een T-geheugencel.
Een voldoende aantal naïeve T-cellen is essentieel voor het immuunsysteem om continu te kunnen reageren op onbekende pathogenen.
Activeringsmechanisme Wanneer een herkend antigeen bindt aan de T-celantigeenreceptor in het celmembraan van Th0-cellen, worden deze cellen geactiveerd via de volgende "klassieke" signaaltransductiecascade: De tyrosinekinase Lck, die geassocieerd is met de co-receptoren CD4 en CD8: wordt ingeschakeld om het CD3-co-receptorcomplex en de ζ-ketens van de T-celreceptor te fosforyleren en om het aan de ζ-ketens geassocieerde eiwit Zap70 te rekruteren en te activeren. Geactiveerd Zap70 fosforyleert op zijn beurt de membraanadapter Lat, die vervolgens verschillende eiwitten met een Src-homologiedomein rekruteert, waaronder fosfolipase C-γ1 (PLC-γ1). Activering van PLC-γ1 resulteert in de hydrolyse van fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat tot inositol 3,4,5-trifosfaat en diacylglycerol. Inositol 3,4,5-trifosfaat triggert de afgifte van Ca2+ uit intracellulaire opslagplaatsen en diacylglycerol activeert proteïnekinase C en RasGRP. RasGRP activeert op zijn beurt de mitogeen-geactiveerde proteïnekinasecascade.
Een alternatieve "niet-klassieke" route omvat geactiveerd Zap70 dat de p38 MAPK rechtstreeks fosforyleert, wat op zijn beurt de expressie van de vitamine D-receptor (VDR) induceert. Bovendien is de expressie van PLC-γ1 afhankelijk van VDR geactiveerd door calcitriol. Naïeve T-cellen hebben een zeer lage expressie van VDR en PLC-γ1. Geactiveerde T-celreceptor-signalering via p38 verhoogt echter de VDR-expressie en calcitriol-geactiveerde VDR verhoogt op zijn beurt de PLC-γ1-expressie. De activering van naïeve T-cellen is dus cruciaal afhankelijk van adequate calcitriolniveaus.
Samenvattend vereist de activering van T-cellen eerst activering via de niet-klassieke route om de expressie van VDR en PLC-γ1 te verhogen, voordat activering via de klassieke route kan plaatsvinden. Dit zorgt voor een vertraagd responsmechanisme waarbij het aangeboren immuunsysteem de tijd krijgt (~48 uur) om een infectie te bestrijden voordat de door ontstekingscellen gemedieerde verworven immuunrespons in werking treedt.
Categorie:Cel Categorie:Immunologie