CD1-beperkte T-cellen behoren tot de familie van onconventionele T-cellen; ze worden gestimuleerd door blootstelling aan CD1+ antigeenpresenterende cellen (APC's). CD1-beperkt wil zeggen dat de T-celreceptor alleen lipide- en glycolipide-antigenen van een CD1 herkent. CD1 is een familie van glycoproteïnen die tot expressie komen op het oppervlak van verschillende menselijke antigeenpresenterende cellen. CD1-glycoproteïnen zijn structureel verwant aan de MHC-I-moleculen, maar in tegenstelling tot MHC-I-eiwitten presenteren ze lipiden, glycolipiden en kleine moleculen, zowel endogene als pathogene eiwitten, aan T-cellen en activeren ze een immuunrespons.
Veel CD1-beperkte T-cellen worden snel gestimuleerd om helper- en effectorfuncties uit te voeren na interactie met CD1-tot expressie brengende antigeenpresenterende cellen. CD1-beperkte T-cellen reguleren de afweer van de gastheer, de antitumorimmuniteit en het evenwicht tussen tolerantie en auto-immuniteit.
Over het algemeen worden CD1-beperkte T-cellen ingedeeld op basis van hun CD1-molecuul. Mensen scheiden vier CD1-isovormen uit, verdeeld in twee groepen: groep 1 CD1 (CD1a, CD1b en CD1c) groep 2 CD1 (CD1d).
Er zijn verschillende manieren waarop een T-cel CD1-antigeencomplexen kan herkennen: αβ T-celreceptoren, δγ T-celreceptoren en leden van de CD36-familie staan erom bekend dat ze een T-cel CD1-beperkt kunnen maken.
CD1-beperkte T-cellen van groep 1 thumb|upright=1.5|Groep 1 CD1-beperkte T-cellen bestaan uit autoreactieve en microbiële antigeenspecifieke T-cellen. Microbiële lipidespecifieke T-cellen worden geactiveerd door microbiële lipiden die gebonden zijn aan groep 1 CD1-moleculen. Autoreactieve T-cellen worden geactiveerd door een combinatie van pro-inflammatoire cytokinen die geproduceerd worden bij Toll-like receptor-activering en lichaamseigen lipide-antigenen. Tijdens een Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-infectie kunnen groep 1 CD1-expresserende dendritische cellen ofwel rechtstreeks geïnfecteerd worden door Mtb, ofwel apoptotische blaasjes opnemen van geïnfecteerde cellen in de omgeving en Mtb-afgeleide antigenen presenteren aan groep 1 CD1-beperkte Mtb-lipidespecifieke T-cellen. Geactiveerde groep 1 CD1-beperkte T-cellen zijn cytotoxisch en kunnen Mtb-geïnfecteerde cellen rechtstreeks lyseren. Geactiveerde groep 1 CD1-beperkte T-cellen produceren ook IFN-γ en TNF-α, die geïnfecteerde macrofagen kunnen activeren en de groei van Mtb kunnen helpen beheersen.
CD1-beperkte T-cellen van groep 1 brengen diverse αβ T-celreceptoren (TCR's) tot expressie. Ze kunnen klonale expansie ondergaan in de periferie na herkenning van stimulerende zelflipiden of exogene lipide-antigenen afkomstig van bacteriën. CD1-beperkte T-cellen produceren TH1-, IFN-γ- en TNF-α-cytokines en zijn cytolytisch. Ze kunnen TNF-α-afhankelijke rijping van dendritische cellen induceren. Veel CD1-beperkte T-cellen van groep 1 zijn autoreactief, en de autoreactiviteit wordt versterkt door stimulatie via patroonherkennings-receptoren (PRR's). CD1a-beperkte T-cellen behoren tot de meest voorkomende zelfreactieve CD1-beperkte T-cellen in perifeer bloed. Bovendien komen ze veel voor in de huid. CD1a-beperkte T-cellen in de huid worden geactiveerd wanneer ze in contact komen met CD1a dat tot expressie wordt gebracht door langerhanscellen. Na activering produceren ze IFN-β, IL-2 en IL-22, een cytokine waarvan wordt vermoed dat het een rol speelt in de huidimmuniteit. CD1a-beperkte T-cellen zijn uniek omdat hun T-celreceptor het CD1a-molecuul direct kan herkennen zonder gelijktijdige herkenning van een lipide-antigeen.
Zelfreactieve CD1b-beperkte T-cellen kunnen het fenotype van Th17-cellen verwerven en neutrofiele granulocyten rekruteren. CD1b wordt in hoge mate tot expressie gebracht op myeloïde dendritische cellen in bloed en weefsels, en op bepaalde macrofagen en andere immuuncellen in de periferie. TCD1b presenteert veel mycobacteriële lipide-antigenen, waaronder glucosemonomycolaat en vrij mycolzuur, aan menselijke T-celklonen. De reagerende T-celklonen vertonen effectorfuncties die consistent zijn met een rol in de bescherming van de gastheer, waaronder Th1-gerichte responsen, cytotoxiciteit tegen geïnfecteerde cellen en een gebrek aan respons op niet-geïnfecteerde cellen of lichaamseigen lipiden. Germline-Encoded Mycolyl lipid reactive (GEM) T-cellen worden gedefinieerd door de expressie van vrijwel onveranderlijke TRAV1-2/TRAJ9+ T-celreceptor α-ketens en CD4+. LDN5-achtige T-cellen, genoemd naar de kloon LDN5, gebruiken TRAV17 of TRBV4-1, maar hebben zeer variabele verbindingsregio's en lijken geen voorkeur te hebben voor bepaalde J-segmenten. LDN5-achtige cellen vertonen behoud van de T-celreceptor β-keten buiten de CDR3. LDN5 is een T-helpercelkloon, die veel wordt gebruikt in immunologisch onderzoek, vooral bij tuberculose.
CD1c-autoreactieve cellen blijken een rol te spelen bij tumordetectie. CD1-beperkte T-cellen kunnen onrijpe, geïnfecteerde dendritische cellen doden.
CD1d-beperkte NKT-cellen of CD1-beperkte T-cellen van groep 2 NKT-cellen vertegenwoordigen ongebruikelijke cellen van het aangeboren immuunsysteem, omdat ze een oppervlaktereceptor tot expressie brengen die wordt gegenereerd door somatische DNA-reorganisatie, een kenmerk van cellen van het verworven immuunsysteem. Een kenmerk van NKT-cellen is hun vermogen om snel grote hoeveelheden cytokinen te produceren na antigene stimulatie, waaronder IFN-γ, interleukine-4, TNF-α en IL-2, waardoor deze cellen krachtige immunomodulerende activiteiten bezitten. Als gevolg hiervan zijn NKT-cellen betrokken bij de regulatie van verschillende immuunreacties, waaronder infectieziekten, tumoren, transplantaties, allergische reacties, auto-immuunziekten en ontstekingsziekten. Deze eigenschappen van NKT-cellen zijn benut bij de ontwikkeling van vaccins en immunotherapie met behulp van diermodellen van infectie, tumoruitzaaiing en auto-immuniteit.
CD1d-beperkte NKT-cellen dragen bij aan de afweer van de gastheer door de functie van macrofagen, dendritische cellen, B-cellen en NK-cellen te beïnvloeden. Ze dragen ook bij aan de immuunbewaking van tumoren en kunnen tumorafstoting bewerkstelligen via de productie van interleukine 12 (IL-12), activering van NK- of T-cellen, of directe cytolyse. CD1d-beperkte NKT-cellen worden onderverdeeld in twee groepen.
Type I NKT-cellen thumb|upright=1.5|Hypothetische diverse rollen van CD1d-beperkte type II NKT-cellen die endogene hydrofobe peptiden herkennen. (A) Voorafgaande ontsteking leidt soms tot beschadiging van eigen weefsels. In zo'n situatie presenteren beschadigde cellen hydrofobe autoantigenen, waarschijnlijk peptiden, op hun CD1d om CD1d-beperkte type II NKT-cellen te activeren. Vervolgens verminderen geactiveerde CD1d-beperkte type II NKT-cellen de ontsteking door anti-inflammatoire cytokinen te produceren en door apoptose van effectorcellen te induceren via Fas/FasL-interactie. (B) Wanneer CD1d-beperkte type II NKT-cellen, geactiveerd door endogene hydrofobe peptiden, pro-inflammatoire cytokinen produceren, wordt de ontsteking verergerd. Type I NKT-cellen worden ook wel 'invariante NKT-cellen' of 'iNKT-cellen' genoemd. Ze brengen een invariante (onveranderlijke) TCRα-keten en een beperkt, maar niet invariant, bereik van T-celreceptor-β-ketens tot expressie. Type I NKT-cellen komen minder vaak voor bij mensen dan bij muizen (1-3% van de T-cellen in de meeste muizenweefsels, 50% in de lever en het beenmerg van muizen en ongeveer 0,1% van de T-cellen in menselijk bloed). Alle type I NKT-cellen herkennen het uit sponzen afkomstige glycolipide α-galactosylceramide (α-GalCer). Na contact met het antigeen worden type I NKT-cellen snel effectorcellen (minuten tot uren) en produceren ze veel cytokinen. Deze T-cellen hebben ook een cytotoxische activiteit tegen CD1d+-tumorcellen. Bovendien reguleren type I NKT-cellen de costimulerende receptor CD154 (CD40-ligand), wat, in combinatie met hun cytokineproductie, dendritische cellen krachtig activeert om de expressie van de costimulerende moleculen CD80 en CD86 te verhogen en interleukine 12 te produceren. Dit leidt tot een efficiëntere presentatie van antigenen aan MHC-beperkte verworven T-cellen, activering van NK-cellen en verbeterde B-celresponsen. Zo kunnen NKT-cellen de daaropvolgende aangeboren en verworven immuunresponsen bevorderen en op hun beurt de bescherming tegen infecties en kanker versterken. Menselijke iNKT-cellen kunnen worden onderverdeeld in subpopulaties op basis van de geproduceerde cytokinen en de expressie van bepaalde transcriptiefactoren. iNKT1-cellen produceren grote hoeveelheden IFN-γ en een beetje IL-4, iNKT2-cellen produceren grote hoeveelheden IL-4 en iNKT17-cellen scheiden IL-17 af. In vetweefsel is een speciale populatie iNKT-cellen geïdentificeerd, genaamd iNKT10, die afhankelijk is van de expressie van de transcriptiefactor E4BP4 voor haar rol in het handhaven van de homeostase van het vetweefsel.
Type II NKT-cellen Type II NKT-cellen worden ook wel 'diverse NKT-cellen' genoemd. Ze gebruiken αβ T-celreceptoren die niet voldoen aan de hierboven beschreven T-celreceptor-motieven. Hun T-celreceptorsequentie is variabeler dan die van iNKT-cellen. Type II NKT-cellen herkennen CD1d, maar missen de sterk geconserveerde T-celreceptor-α-keten en de reactiviteit met α-GalCer die type I NKT-cellen kenmerkt. Sommige type II NKT-cellen herkennen het zoogdierglycolipide sulfatide (dat in hoge concentraties wordt geproduceerd in neuro-endocrien weefsel), het fosfolipide-antigeen lysophosphatidylcholine en enkele andere fosfolipiden en lysophospholipide-antigenen, waaronder fosfatidylglycerol en fosfatidylinositol van microbiële en zoogdierlijke oorsprong. Ze kunnen ook genproducten van het hepatitis B-virus detecteren door lysofosfatidylethanolamine op te sporen, dat wordt gegenereerd door de splitsing van fosfatidylethanolamine door virusgeïnduceerde fosfolipasen. Zelfs niet-lipide kleine moleculen, zoals PPBF (fenyl 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonaat), zijn antigeen voor sommige type II NKT-cellen. Type II NKT-cellen lijken dus diverse antigenen te herkennen die door CD1d worden gepresenteerd, en ze lijken bij mensen talrijker te zijn dan type I NKT-cellen.
Categorie:Cel Categorie:Immunologie