Liponzuur (LA <Engels: lipoic acid), ook bekend onder de namen α-liponzuur, alpha-liponzuur en thioctinezuur, is een organozwavelverbinding die afgeleid gedacht kan worden van octaanzuur. LA wordt normaal gesproken in dieren aangemaakt en is een noodzakelijke component in de aerobe celademhaling. In een aantal landen wordt de stof als voedingssupplement of geneesmiddel gebruikt. Onder fysiologische omstandigheden is het zuur als liponaat, de geconjugeerde base van ervan, aanwezig. In de natuur wordt alleen het (R)-enantiomeer aangetroffen. LA is een essentiële cofactor bij veel biochemische processen.
Verwijzen naar de verschillende vormen Het voorkomen van zowel het racemaat als de afzonderlijke enantiomeren leidt in de literatuur tot 3 verschillende verwijzingen: Verwijzing R-LA S-LA R/S-LA Naam (R)-liponzuur (S)-Liponzuur (R/S)-LiponzuurRacemaat Variaties D-Liponzuur (+)-Liponzuur Arliponzuur L-Liponzuur (−)-Liponzuur CAS EG 638-752-2 664-251-3 214-071-2 PubChem 6112 445125 864 DrugBank DB00166
Fysische en chemische eigenschappen In liponzuur komt een disulfide-brug voor tussen de koolstof-atomen 6 en 8,Per definitie krijgt het koolstof-atoom van de zuurgroep nummer 1. waardoor een 5-ring ontstaat. Een dergelijke ring wordt een 1,2-dithiolaan genoemd. Het kan beschouwd worden als de geoxideerde vorm van de open-keten verbinding 6,8-di(sulfhydryl)octaanzuur. Het is een gele, vaste stof.
Koolstof-atoom nummer 6 heeft vier verschillende substituenten en is dus een chiraal centrum. (R)-(+)-liponzuur of RLA is de natuurlijk voorkomende vorm, (S)-(-)-liponzuur of SLA is via chemische synthese te verkrijgen.
Eigenschap R-LA R/S-LA Smeltpunt (°C) 46-48 The Merck Index. 9. Auflage. 1976, , S. 1203–1204. 60-61 Kookpunt (°C) 160-165
Als vrij zuur is de stof slecht oplosbaar in water en polymeriseert makkelijk. Het natriumzout is wel goed wateroplosbaar en polymeriseert minder.
Van enantiomeren zijn de eigenschappen, behalve de optische rotatie, gelijk. DE eigenschappen van het racemaat kunnen echter belangrijk verschillen. In onderstaande tabel zijn een aantal ervan op een rijtje gezet. Omdat R-LA de natuurlijk voorkomende isomeer is, zijn de eigenschappen meestal aan dit enantiomeer gemeten.
Biologische functies Liponzuur is een cofactor voor minstens vijf (groepen van) enzymen: pyruvaat dehydrogenase, α-ketoglutaraat dehydrogenase, het glycine-cleavage system, het branched-chain alpha-ketozuur dehydrogenase, en het α-oxo(keto)adipaat-dehydrogenase. De eerste twee enzymen spelen een sleutelrol in de citroenzuurcyclus. Het GCS regelt de concentratie glycine.
De gereduduceerde vorm (de disulfide-brug is gereduceerd tot twee thiol-groepen) speelt een rol in een aantal transcriptie-regulerende enzymen.
Biosynthese en vrij voorkomen Het grootste deel van het in het lichaam gevormde RLA komt niet als vrij zuur voor. De uitgangsstof voor RLA, octaanzuur, is tijdens zijn biosynthese in het mitochondrion via de zuurgroep covalent in een amide-binding gekoppeld aan de eindstandigeNoot van de vertaler: Noch de Engelse, noch de Duitse Wikipediatekst maakt duidelijk of het Engelse "terminal" betrekking heeft op het feit dat het betreffende amino-groep de α-aminogroep van het lysine-residu aan het einde van de proteïne keten is, of dat "terminal" betrekking heeft op de -NH2-groep aan het einde van de zijketen van het aminozuur. Ik ben niet voldoende thuis in de Engelse terminologie om dit onderscheid te kunnen maken en heb ook geen toegang tot een bibliotheek om het na te zoeken. aminogroep van een lysine van het enzym. Het octaanzuur wordt dan als thio-ester door een transport-eiwit overgdragen aan lipoyl-synthetase dat vervolgens via een radicaal-SAM reactie de thiolgroepen introduceert. Het gevolg is dat een eiwit-gekoppeld liponaat en geen vrij zuur ontstaat. Het vrije zuur ontstaat als het eiwit wordt afgebroken of door actie van lipo-amidase. Vrij liponzuur kan vervolgens door een lipoaat-proteïne-ligase covalent aan een eiwit gekoppeld worden. Bij deze koppeling is ATP nodig.
Cellulair transport Samen met natrium en de vitamines B5 (pantotheenzuur) en B7 (biotine) wordt liponzuur via de NMVT in cellen binnengebracht. De verschillende componenten voor dit transportsysteem zijn ten opzichte van elkaar competatief. Zo heeft een verhoging van de opname van liponzuur of pantoteenzuur tot gevolg dat de opname van biotine en/of de werking van biotine-afhankelijke enzymen afneemt.
Enzymatische activiteit Liponzuur is in minstens 5 enzymsystemen noodzakelijk als cofactor. Twee daarvan komen voor in de citroenzuurcyclus, de voornaamste manier waarop veel organismen voedingsstoffen omzetten in bruikbare energie. In deze enzymen is liponzuur covalent gebonden. Het liponzuur is betrokken bij de verplaatsing van acylgroepen in 2-oxoacid dehydrogenases en methylamine in het glycine splitsingscomplex of glycine-dehydrogenase.
Liponzuur is voor mensen een cofactor in de volgende enzymen: +EC-nummerEnzymGenMulti-enzym complexRol van het complexEC 2.3.1.12dihydrolipoyl transacetylase (E2)DLATpyruvate dehydrogenase complex (PDC) Verzorgt de koppeling tussen de glycolyse en de citroenzuurcyclusEC 2.3.1.61dihydrolipoyl succinyltransferase (E2)DLSToxoglutarate dehydrogenase complex (OGDC) Enzym uit de citroenzuurcyclus2-oxoadipate dehydrogenase complex (OADHC) Het enzym speelt een rol in het metabolisme van lysine, tryptofaan en hydroxylysineEC 2.3.1.168dihydrolipoyl transacylase (E2)DBTbranched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex (BCKDC) Het enzym speelt een rol in het metabolisme van Leucine, isoleucine en valineH-proteinGCSHglycine cleavage system (GCS) Het enzym speelt een rol in het metabolisme van glycine, serine en foliumzuur Van de bovenstaande enzymen is het pyruvaat-dehydrogenase-complex het best bestudeerd. Het enzymsysteem bestaat uit drie subeenheden: een decorboxylase, een transferase..
Liponzuur is een cofactor in het enzym acetoin dehydrogenase dat de splitsing katalyseert van 3-hydroxybutanon (acetoïne) naar aceetaldehyde en acetyl-CoA.
Biologische bronnen en metabolisme Liponzuur is aanwezig in een groor aantal voedingsmiddelen, hoewel het dan steeds gebonden is aan lysine in eiwitten, met name in nier, hart, lever, spinazie, broccoli en gistextract. Het op veel plaatsen voorkomen betekent echter niet dat de biologische beschikbaarheid daarmee ook hoog is. Het gehalte liponzuur is altijd erg laag: voor de bepaling van de structuur van de verbinding was zuivere stof nodig, deze werd verkregen uit lever. Het gevolg van deze lage concentraties in natuurlijke bronnen is dat liponzuur in suplementen altijd afkomstig is van chemische synthese.
In humaan plasma is - voorafgaand aan toediening van supplementen - van liponzuur geen concentratie te meten. Na zure hydrolyse - waarbij het lysine-gebonden liponzuur vrijkomt - zijn hoeveelheden van gemeten. Na enzymatische hydrolyse kan of aangetoond worden. De hoeveelheid is afhankelijk van de gebruikte variant van subtilisine.
Proteasen in het spijsverteringsstelsel zijn wel in staat het lysine-residu samen met het eraan gekoppelde liponzuur uit de rest van het peptide los te maken, maar de lysine-liponzuur amidebinding blijft in tact. Zowel synthetisch lipoylamide als natuurlijk RLA-L-lysine worden snel gesplitst door in serum aanwezig lipoamidase waarbij naast liponzuur ook ammoniak of L-lysine vrijkomen. In zijn algemeenheid is er, met uitzondering van cysteïne, weinig bekend over de biologische afbraak of het gebruik van alifatische thiolen zoals liponzuur.
In zoogdieren wordt liponzuur op verschillende manieren gemetaboliseerd als het als supplement wordt toegediend. Degradatie naar tetranorliponzuur waarin de vier CH2-groepen tussen de ring en de carbonzuurgroep verwijderd wordenNor in chemische namen geeft aan dat er een CH2-groep ontbreekt ten opzichte van d benoemde stof. Tetranor: er ontbreken vier groepen. Zie ook Tetranorlipoic acid in PubChem), oxidatie van een of beide zwavel-atomen tot sulfoxide en methylering van zwavelatomen is mogelijk. Met name in muizen is de conjugatie van liponzuur aan glycine aangetoond. In mensen is de degradatie van liponzuur vergelijkbaar, hoewel niet duideijk is of de oxidatie van de zwavel-atomen echt veel voorkomt. Blijkbaar zijn zoogdieren niet in staat liponzuur als bron van zwavelhoudende verbindingen te gebruiken.
Ziekten Gecombineerde malon- en methylmalonacidurie (CMAMMA) De metabole ziekte gecombineerde malon- en methylmalonacidurie (CMAMMA)CMAMMA: <Engels: Combined MAlon and MethylMalonAciduria tengevolge van een tekort of gemis aan ACSF3, mitochondrial fatty acid synthesis (mtFAS), dat een van de reacties in de liponzuursynthese katalyseert. Dit resulteert in een verminderde liponatia van meerdere mitochondrale enzymen, zoals het pyruvaat-dehydrogenase complex (PDC) en het α-ketoglutaraat-dehydrogenase complex (α-KGDHC). Het gebruik van liponzuur als voedingssupplement herstelt de enzymatsche functies niet.
Chemische synthese 200px|R-isomer 200px|S-isomer Voor zover bekend komt in de natuur alleen RLA voor, zodat voorafgaand aan de chemische synthese in 1952 SLA gewoon niet bestond. Tijdens een achirale synthese ontstaan RLA en SLA in gelijke hoeveelheden. Het racemaat wordt in de jaren 50 en 60 van de 20e eeuw zowel in Europa als Japan als medicijn toegepast, ondanks het feit dat al vroeg bekend was dat de twee vormen niet bio-equivalent waren. De eerste synthesen voor RLA en SLA werden in het midden van de jaren 50 beschreven. Voortgang op het gebied van de chirale chemie opende de weg naar efficiëntere manieren om beide isomeren zuiver in handen te krijgen. Dit gebeurde zowel via klassieke resolutie als via verbeterde asymmetrische syntheses.
In de 21e eeuw zijn zowel R/S-LA (het racemaat) als de optisch zuivere enantiomeren RLA en SLA in industriële hoeveelheden beschikbaar gekomen. MomenteelIn het Engelse artikel is dit opgenomen in maart 2010. komt het grootste deel van LA uit China. Kleinere productiefaciliteiten staan in Italië, Duitsland en Japan. De productie van R/S-LA verloopt via een proces dat eerst beschreven is in een promotie-onderzoek van Georg Lang dat later gepatenteerd is door Degussa.
LA lijkt op voedingsgebied een vitamine-achtige rol te spelen, en als zodanig worden zowel R/S-LA als RLA als supplement aangeboden. Zowel stereospecifieke als niet stereospecifieke reacties zijn in vivo bekend. Er zijn echter sterke aanwijzingen dat alleen RLA therapeutisch actief is.
Farmacologie Farmacokinetiek In een studie werd na orale toediening van Na-RLA (het natriumzout van RLA) een aanmerkelijk hogere plasma-concentratie gemeten van RLA dan na oraal gebruik van het vrije zuur. De plasmaconcentratie, en daarmee dus ook de biologische beschikbaarheid, was vergelijkbaar met die welke optreedt bij intraveneus toegediend RLA. De plasmaconcentraties waren vergelijkbaar met die welke in dierproeven waren vastgetseld.
RLA en SLA zijn niet bio-equivalent. Er is weinig onderzoek gedaan waarin de zuivere enenatiomeren van liponzuur vergeleken worden met het racemisch mengsel. Het is niet duidelijk of een dubbele dosis van het racemisch mengsel hetzelfde effect heeft als een enkele dosis van RLA.
In katten is de toxische dosis veel lager dan in mensen of honden. Bij katten treedt een hepathotoxische reactie op.
Farmacodynamica De manier waarop extern toegediend liponzuur reageert in een organisme is nog controversieel. Het lijkt dat de voornaamste actie neerkomt op het activeren van de oxidatieve stress-respons. Het direct neutraliseren van vrije radicalen lijkt niet de voornaamste reactie. Dit effect is specifiek voor RLA. Hoewel het intracellulaire milieu sterk reducerend is, komt daarin liponzuur als liponzuur en als het gereduceerde dithiol voor. Door de lange incubatietijd in in vitro-situaties is LA daar in staat vrije stikstof-radicalen te neuttraliseren, maar er is weinig bewijs dat dit ook in cellen optreedt.