thumb|De verschillende stadia van oligodendrocytdifferentiatie uit geïnduceerde pluripotente stamcellen. (A) Ongedifferentieerde cellen. (B) Embroïde lichaampjes. (C) Neurale voorlopercellen. (D) Gliavoorlopercel]en (OP) met een ronde vorm en meerdere filopodiale uitlopers. (E) Oligodendrocytvoorlopercellen (F) Volwassen oligodendrocyten met de karakteristieke vertakkingen. Oligodendrocytvoorlopercellen (Engels: Oligodendrocyte Progenitor Cells (OPC's)), ook wel NG2-glia, O2A-cellen of polydendrocyten genoemd, zijn een subtype van gliacellen in het centraal zenuwstelsel, genoemd naar hun essentiële rol als voorlopers van oligodendrocyten en myeline. Ze worden bij de mens doorgaans geïdentificeerd door co-expressie van PDGFRA en CSPG4.
OPC's spelen een cruciale rol in de myelinogenese tijdens de embryogenese en bij volwassenen. Ze geven aanleiding tot oligodendrocyten, die zich vervolgens om axonen wikkelen en elektrische isolatie bieden door een myelineschede te vormen. Dit maakt een snellere voortplanting van actiepotentialen en een nauwkeurige transmissie mogelijk zonder dat de axondiameter hoeft te worden vergroot. Het verlies of gebrek aan OPC's, en het daaruit voortvloeiende gebrek aan gedifferentieerde oligodendrocyten, wordt geassocieerd met een verlies van myelinisatie en daaropvolgende aantasting van neurologische functies. Bovendien brengen OPC's receptoren tot expressie voor verschillende neurotransmitters en ondergaan ze membraandepolarisatie wanneer ze synaptische input van neuronen ontvangen.
Structuur OPC's zijn gliacellen die doorgaans worden geïdentificeerd door de co-expressie van NG2 (een chondroïtinesulfaatproteoglycaan gecodeerd door CSPG4 bij mensen) en platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA). Ze zijn kleiner dan neuronen, van vergelijkbare grootte als andere gliacellen, en kunnen een bipolaire of complexe multipolaire morfologie hebben met uitlopers die tot ongeveer 50 μm lang kunnen worden. OPC's vormen ongeveer 3-4% van de cellen in de grijze stof en 8-9% in de witte stof, waardoor ze de vierde grootste groep gliacellen vormen na astrocyten, microglia en oligodendrocyten.
OPC's zijn aanwezig in de gehele hersenen, inclusief de hippocampus en in alle lagen van de neocortex. Ze verspreiden zich en bereiken een relatief gelijkmatige verdeling door actieve zelfafstoting. OPC's scannen voortdurend hun omgeving door actief uitlopende en intrekkende processen die groeikegelachtige processen worden genoemd. De dood of differentiatie van een OPC wordt snel gevolgd door migratie of lokale proliferatie van een naburige cel om deze te vervangen.
In de witte stof worden OPC's aangetroffen langs ongemyeliniseerde axonen en ook langs gemyeliniseerde axonen, waarbij ze insnoeingen van Ranvier omhullen. Er is aangetoond dat OPC's ook in nauw contact staan met NG2-expresserende pericyten in de witte stof van de hersenen.
OPC's ontvangen synaptische contacten op hun uitlopers van zowel glutamaterge als GABAerge neuronen. OPC's ontvangen bij voorkeur somatische contacten van snelvurende GABAerge neuronen, terwijl niet-snelvurende interneuronen een voorkeur hebben voor contact met de uitlopers. Deze remmende verbindingen (bij muizen) treden voornamelijk op gedurende een specifieke periode in de ontwikkeling, van dag 8 tot dag 13 na de geboorte.
Ontwikkeling thumb|upright=2.5|Afstamming en moleculaire markers tijdens de differentiatie van oligodendrocyten OPC's verschijnen voor het eerst tijdens de embryonale organogenese. In de ontwikkelende neurale buis coördineren Shh (Sonic hedgehog)-signalering en de expressie van Nkx6.1/Nkx6.2 de expressie van Olig1 en Olig2 in neuro-epitheliale cellen van de pMN- en p3-domeinen van de ventrale ventriculaire zone. Het pMN-domein is een begrenst domein in het ventrale ruggenmerg, gedefinieerd door de expressie van het olig2-gen. Samen sturen Nkx2.2 en Olig1/Olig2 de specificatie van OPC's aan.
In de voorhersenen is aangetoond dat drie regionaal verschillende bronnen achtereenvolgens OPC's genereren. OPC's ontstaan eerst uit Nkx2.1-vormende cellen in de ventriculaire zone van de mediale ganglionaire eminentie. (De ganglionaire eminentie is een tijdelijk gebied in de voorhersenen van een embryo.) Sommige OPC's worden ook gegenereerd uit multipotente voorlopercellen in de subventriculaire zone (SVZ). Deze cellen migreren naar de reukkolf. Afhankelijk van hun oorsprong in de SVZ geven deze voorlopercellen aanleiding tot OPC's of astrocyten. Typisch produceren cellen afkomstig uit de posterieure en dorsomediale SVZ meer oligodendrocyten vanwege de verhoogde blootstelling aan posterieure Shh-signalering en dorsale Wnt-signalering, wat de vorming van OPC's bevordert, in tegenstelling tot ventrale Bmp-signalering die deze remt.
Naarmate de ontwikkeling vordert, ontstaan tweede en derde golven OPC's uit Gsh2-vormende cellen in de laterale en caudale ganglionaire eminenties en genereren ze het grootste deel van de volwassen oligodendrocyten. Nadat de gecommitteerde voorlopercellen de kiemzones verlaten, migreren en prolifereren ze lokaal om uiteindelijk het gehele centraal zenuwstelsel-parenchym te bezetten. OPC's zijn zeer proliferatief, migrerend en hebben een bipolaire morfologie.
OPC's blijven bestaan in zowel de witte als de grijze stof van de volwassen hersenen en handhaven hun populatie door zelfvernieuwing. OPC's in de witte stof prolifereren sneller en staan vooral bekend om hun bijdrage aan de myelinogenese bij volwassenen, terwijl OPC's in de grijze stof langzaam prolifereren of inactief zijn en meestal in een onrijpe toestand blijven. Subpopulaties van OPC's hebben verschillende rustmembraanpotentialen, ionkanaalvorming en het vermogen om actiepotentialen te genereren.
OPC's myeliniseren doorgaans het gehele centrale zenuwstelsel (CZS) vanaf de postnatale ontwikkeling. Ze differentiëren tot de minder beweeglijke premyeliniserende oligodendrocyten, die zich verder differentiëren tot oligodendrocyten. Dit proces wordt gekenmerkt door de expressie van myeline-basiseiwit (MBP), proteolipide-eiwit (PLP) of myeline-gebonden glycoproteïne (MAG). Na terminale differentiatie in vivo wikkelen volwassen oligodendrocyten zich om axonen en myeliniseren deze. In vitro vormen oligodendrocyten een uitgebreid netwerk van myeline-achtige lagen. Het differentiatieproces kan worden waargenomen door middel van morfologische veranderingen en celoppervlaktemarkers die specifiek zijn voor het betreffende differentiatiestadium, hoewel de signalen voor differentiatie onbekend zijn. De verschillende golven OPC's kunnen verschillende hersengebieden myeliniseren, wat suggereert dat verschillende functionele subpopulaties van OPC's verschillende functies vervullen.
Differentiatie van OPC's tot oligodendrocyten omvat een massale reorganisatie van cytoskeletproteïnen, wat uiteindelijk resulteert in een toename van celvertakking en lamellaire uitbreiding, waardoor oligodendrocyten meerdere axonen kunnen myeliniseren. Meerdere routes dragen bij aan de vertakking van oligodendrocyten, maar het exacte moleculaire proces waarmee oligodendrocyten zich uitstrekken en om meerdere axonen heen wikkelen, is nog niet volledig begrepen. Laminine, een component van de extracellulaire matrix, speelt een belangrijke rol bij de regulatie van de oligodendrocytenproductie. Muizen met een tekort aan de laminine alfa2-subeenheid produceerden minder OPC's in de subventriculaire zone (SVZ). De deletie van Dicer1 verstoort de normale myelinisatie van de hersenen. miR-7a (microRNA precursor) en miRNA in OPC's bevorderen echter de productie van OPC's tijdens de hersenontwikkeling.
Functie Zoals hun naam al doet vermoeden, werd lange tijd aangenomen dat OPC's uitsluitend functioneerden als voorlopercellen van oligodendrocyten. Hun rol als voorloperceltype is sindsdien uitgebreid tot zowel oligodendrocyten als sommige protoplasmatische type II-astrocyten in de grijze stof. Later werden er aanvullende functies gesuggereerd.
Remyelinisatie Spontane myelinisatie werd voor het eerst waargenomen in katmodellen. Later werd ontdekt dat het ook in het menselijke centrale zenuwstelsel voorkomt, met name bij multiple sclerose (MS). Spontane myelinisatie resulteert niet in morfologisch normale oligodendrocyten en gaat gepaard met een dunnere myeline in verhouding tot de axonale diameter dan normale myeline. Ondanks de morfologische afwijkingen herstelt remyelinisatie echter de normale geleiding. Bovendien lijkt spontane remyelinisatie niet zeldzaam te zijn, althans niet in het geval van MS. Uit onderzoek naar MS-laesies is gebleken dat de gemiddelde mate van remyelinisatie maar liefst 47% bedraagt. Vergelijkende studies van corticale laesies laten een groter aandeel remyelinisatie zien in de hersenschors dan in de witte stof.
OPC's behouden het vermogen om te prolifereren bij de volwassenen en vormen 70-90% van de prolifererende celpopulatie in het volwassen centrale zenuwstelsel. Onder omstandigheden in het ontwikkelende en volwassen centrale zenuwstelsel waarbij een vermindering van het normale aantal oligodendrocyten of myeline optreedt, reageren OPC's snel door een verhoogde proliferatie te ondergaan. OPC's van knaagdieren prolifereren als reactie op demyelinisatie in acute of chronische laesies die zijn veroorzaakt door chemische stoffen zoals lysolecithine, en nieuwe cellen differentiëren tot remyeliniserende oligodendrocyten. Ook cuprizon, een chelerend middel, wordt gebruikt in deze demyelinisatiestudies bij ratten. Op dezelfde manier treedt OPC-proliferatie op bij andere soorten letsel die gepaard gaan met verlies van myeline, zoals ruggenmergletsel.
Ondanks het potentieel van OPC's om myelinevormende oligodendrocyten te genereren, wordt volledige myelineregeneratie zelden waargenomen in de klinische praktijk of in chronische experimentele modellen. Mogelijke verklaringen voor het mislukken van remyelinisatie zijn onder andere de afname van OPC's in de loop van de tijd, het niet rekruteren van OPC's naar de gedemyeliniseerde laesie en het niet differentiëren van gerekruteerde OPC's tot volwassen oligodendrocyten (besproken in). In verse MS-laesies zijn clusters van HNK-1+ (Human Natural Killer-1) oligodendrocyten waargenomen, wat suggereert dat OPC's onder gunstige omstandigheden zich uitbreiden rond gedemyeliniseerde laesies en nieuwe oligodendrocyten genereren. In chronische MS-laesies waar de remyelinisatie onvolledig is, zijn er aanwijzingen dat er oligodendrocyten zijn met uitlopers die zich uitstrekken naar gedemyeliniseerde axonen, maar ze lijken niet in staat te zijn nieuwe myeline te genereren. De mechanismen die de differentiatie van OPC's tot myeliniserende oligodendrocyten reguleren, vormen een actief onderzoeksgebied.
Een andere onbeantwoorde vraag is of de OPC-populatie uiteindelijk uitgeput raakt nadat deze is gebruikt om remyeliniserende cellen te genereren. Klonaal onderzoek van geïsoleerde OPC's in de normale voorhersenen van muizen suggereert dat bij volwassenen de meeste klonen afkomstig van individuele OPC's bestaan uit ofwel een heterogene populatie die zowel oligodendrocyten als OPC's bevat, ofwel een homogene populatie die uitsluitend uit OPC's bestaat. Dit suggereert dat OPC's in het volwassen centrale zenuwstelsel in staat zijn tot zelfvernieuwing en onder normale omstandigheden niet uitgeput raken. Het is echter niet bekend of deze dynamiek verandert als reactie op demyeliniserende laesies.
Interacties tussen neuronen en OPC's Insnoeringen van Ranvier