Spinale musculaire atrofie (SMA) is een zeldzame spierziekte die wordt gekenmerkt door het verlies van motorische zenuwcellen en de daardoor veroorzaakte progressieve afname van spiermassa en spierfunctie. Met name de willekeurige, dwarsgestreepte spieren (zoals in de ledematen, maar ook de ademhalingsspieren) worden aangedaan. Mogelijke symptomen zijn onder meer een verminderde controle van de spieren (bijvoorbeeld in de nek), slikstoornissen, scoliose en contracturen (verkorte pezen met dwangstand).
SMA wordt autosomaal recessief overerfd. De oorzaak van SMA is een genetische afwijking (mutatie) in SMN1, een gen dat codeert voor een eiwit dat essentieel is voor het overleven van motorische zenuwcellen. Door het afsterven van zenuwcellen in het ruggenmerg wordt de signaaloverdracht tussen de hersenen en de skeletspieren verstoord of zelfs volledig geblokkeerd. In 95-98% van de gevallen blijkt de mutatie in SMN1 door beide ouders doorgegeven te zijn; in 2-5% van de gevallen is de mutatie echter spontaan tijdens de embryonale ontwikkeling ontstaan als zogenaamde de novo-mutatie. Een tweede gen, SMN2 is ziektemodulerend: hoe meer kopieën van SMN2 namelijk aanwezig zijn, des te milder het ziekteverloop lijkt te zijn.
Wereldwijd varieert de incidentie van ongeveer 1 op 4.000 tot 1 op 16.000 (levend)geborenen;} voor Europa en de Verenigde Staten ligt het voorkomen op (respectievelijk en ongeveer) 1 op 7.000 en 1 op 10.000.
Sinds 2016 hebben medicijnen zoals nusinersen, risdiplamhttps://patents.google.com/patent/US9879007B2/en?oq=9879007 en de gentherapie onasemnogene abeparvovec de prognose sterk verbeterd. Verdere ondersteunende behandeling kan bestaan uit bijvoorbeeld fysiotherapie, ergotherapie, ademhalingsondersteuning (waaronder toedienen van zuurstof en/of beademing), voedingsadviezen, orthopedische interventies en allerlei hulpmiddelen ter ondersteuning van de mobiliteit.
Op basis van de leeftijd waarop de eerste symptomen optreden en de ernst van het ziektebeeld kan SMA worden ingedeeld in verschillende subtypen. SMA kan zich namelijk op verschillende momenten in het leven openbaren, en mede daarvan afhankelijk varieert het natuurlijke beloop van de ziekte sterk. Bij mildere, langzamer voortschrijdende (en veelal pas op latere leeftijd optredende) vormen kon zelfs al vóór de introductie van effectieve therapieën sprake zijn van een normale levensverwachting, maar bij een ernstige vorm die zich in de zuigelingenleeftijd of vroege kinderjaren manifesteert, kan een getroffen patiëntje binnen enkele weken na de geboorte komen te overlijden. SMA is, indien onbehandeld, de meest voorkomende genetische doodsoorzaak bij zuigelingen.
Geschiedenis en classificatie
De ziekte van Werdnig–Hoffmann verwijst naar de vroegste klinische beschrijvingen van de infantiele vorm van SMA door de artsen Johann Hoffmann en Guido Werdnig. De ziekte van Kugelberg–Welander is vernoemd naar Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913–1983) en Lisa Welander (1909–2001), die de late-onset vorm als eerste beschreven en onderscheid maakten met spierdystrofie.
Voordat de genetische oorzaak van SMA werd ontdekt, werden de ziekte van Werdnig-Hoffmann (vernoemd naar de ontdekkers, de artsen Johann Hoffmann en Guido Werdnig) en de ziekte van Kugelberg-Welander (vernoemd naar de ontdekkers, de artsen Erik Klas Hendrik Kugelberg en Lisa Welander) als afzonderlijke aandoeningen beschouwd.} In 1990 werd door genetisch onderzoek echter vastgesteld dat ze eigenlijk twee subtypen vormen van SMA. Men kwam vervolgens tot een indeling in 3 tot 5 klinische SMA-(sub)typen, gebaseerd op de leeftijd van het optreden van de eerste symptomen en/of de maximale motorische functie die door de patiënt is bereikt (zie onderstaande tabel).
Hoewel men er tegenwoordig steeds meer van uitgaat dat het fenotype van SMA --en dus ook het fysieke klachtenbeeld-- een continuüm vormt waarbij een dergelijke scherpe indeling in specifieke subtypes eigenlijk niet langer houdbaar is, wordt deze traditionele classificatie zowel in klinisch onderzoek als in de vorm van een (controversieel) criterium voor toegang tot therapie nog vaak toegepast.
TypeNaamLeeftijd bij klachten/diagnoseVerloop van de ziekte (zonder medicamenteuze behandeling)OMIMSMA 0PrenataalSymptomen zijn bij de geboorte al zichtbaar; vaak prenataal al verminderde foetale beweging. De getroffen kinderen hebben meestal slechts één kopie van het SMN2-gen en overleven doorgaans slechts enkele weken, zelfs met 24/7 beademing. Deze vorm is zeer zeldzaam en komt voor in ongeveer 2% van de gevallen.SMA 1(Infantiel)Ziekte van Werdnig–Hoffmann0–6 maandenBetreft ongeveer 50% van de gevallen. Manifesteert zich snel en onverwacht in de eerste weken of maanden van het leven door progressief falen van verschillende spiergroepen. Zuigelingen leren nooit zelfstandig zitten en verliezen geleidelijk het grootste deel van hun spierfunctie. Vanwege progressieve verlamming van de ademhalingsspieren en aspiratiepneumonie (longontsteking door verslikken) zonder vroege ademhalingsondersteuning en/of medicamenteuze behandeling een levensverwachting van hooguit twee jaar. Met mildere fenotypes van SMA type 1 (circa 10% van de gevallen) bij goede ademhalingsondersteuning zelfs zonder medicamenteuze behandeling, maar met continue zorgbehoefte, overleving tot in de adolescentie en zelfs volwassenheid.253300SMA 2(Intermediair)Ziekte van Dubowitz6–18 maandenBetreft ongeveer 20% van de gevallen. Getroffen kinderen hebben nog wel zelfstandig leren zitten, maar nooit zelfstandig gelopen. Het verloop varieert sterk, van progressieve zwakte tot relatieve stabiliteit (met zorgvuldige ondersteuning). De ademhalingsfunctie, spiercontracturen en wervelkolomafwijkingen (o.a. scoliose) vormen belangrijke aandachtspunten. Hoewel de levensverwachting verminderd is, wordt ook zonder behandeling vaak een volwassen leeftijd bereikt.253550SMA 3(Jeugd)Ziekte van Kugelberg–Welander>12 maandenBetreft ongeveer 30% van de gevallen. Manifesteert zich na 12 maanden, of nadat kinderen op zijn minst al zelfstandig hebben gestapt. Hoewel men slechts langzaam verslechtert, verliezen veel patiënten uiteindelijk het vermogen om te lopen, waardoor mobiliteitshulpmiddelen nodig zijn. Ademhalingsproblemen zijn relatief zeldzaam; de levensverwachting is hierdoor normaal of bijna normaal.253400SMA 4(Volwassen)Volwassen leeftijd (>18 jaar)Ook wel bekend als late-onset SMA type 3. Betreft ongeveer 5% van de gevallen. Manifesteert zich meestal pas tussen 30- en 50-jarige leeftijd. Door geleidelijke verzwakking van de beenspieren zijn vaak hulpmiddelen nodig bij het lopen, maar andere complicaties zijn zeldzaam en de levensverwachting blijft normaal.271150
Om praktische redenen wordt in medische of andere zorgpublicaties wel vaker gesproken over "niet-zitters", "zitters" en "lopers" om de respectievelijke gradaties van ontwikkeling van de betreffende patiënten aan te geven.
De motorische ontwikkeling en het ziekteverloop bij mensen met SMA worden meestal beoordeeld met gevalideerde functionele schalen. Bij zuigelingen wordt gebruikgemaakt van de CHOP-INTEND (The Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) of de HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination). Bij oudere patiënten worden vaak de MFM (Motor Function Measure) of een van de varianten van de HFMS (Hammersmith Functional Motor Scale) toegepast.
Diagnose
De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld en bevestigd door middel van genetisch onderzoek, meestal middels een bloedmonster (en eventueel ondersteund door een elektromyogram of een spierbiopt). In meer dan 95% van de gevallen wordt daarbij een homozygote deletie van het SMN1-gen vastgesteld; bij de overige patiënten een samengestelde (compound) SMN1-mutatie.
Een van de meest toegepaste 'genetische' technieken is MLPA, omdat hiermee ook het aantal kopieën van het SMN2-gen kan worden bepaald, hetgeen klinisch relevant is omdat het door dit gecodeerde eiwit deels de nadelige effecten van de SMN1-mutatie kan compenseren.
Zonder genetisch onderzoek en puur op basis van symptomen kan de diagnose SMA alleen met enige zekerheid worden gesteld bij kinderen met de acute vorm. Zij vertonen een progressieve ziekte met paradoxale ademhaling, bilaterale hypotonie, en afwezige peesreflexen.
Neonatale screening Neonataal onderzoek wordt steeds gebruikelijker in ontwikkelde landen, mede omdat de beschikbaarheid van behandelingen die het genetische defect aanpakken daar het grootst is en die middelen het meest effectief zijn in het asymptomatische stadium van de ziekte. In 2018 werd SMA toegevoegd aan de lijst van aanbevolen neonatale screenings in de Verenigde Staten, en vanaf peildatum april 2020 was deze screening ingevoerd in 39 Amerikaanse staten. Sinds februari 2023 is SMA-screening opgenomen in nationale neonatale screeningsprogramma’s in 15 landen, en zijn in diverse andere landen proefprojecten opgezet.
Dragerschap Personen die het risico lopen drager te zijn van een SMN1-deletie – en daarmee het risico lopen nakomelingen te krijgen die door SMA zouden worden getroffen – kunnen in voorkomend geval een dragerschapstest laten uitvoeren met een bloed- of speekselmonster. De frequentie van SMA-dragerschap is op wereldwijde basis vergelijkbaar met die bij andere erfelijke aandoeningen, zoals thalassemie; in een cohort uit Noord-India werd de SMA-dragerschapsfrequentie bepaald op 1 op 38.
Genetisch onderzoek kan echter niet alle personen met risico identificeren, aangezien ongeveer 2% van de gevallen wordt veroorzaakt door de novo mutaties en 5% van de bevolking twee kopieën van SMN1 op hetzelfde chromosoom heeft. Het is in dat geval mogelijk drager te zijn door één chromosoom met twee kopieën en een tweede chromosoom zonder kopie. Dit kan leiden tot een vals-negatief resultaat, omdat dergelijk dragerschap bij een ('gewone') genetische test niet kan worden vastgesteld.
Symptomen
De symptomen variëren afhankelijk van het SMA-type, het stadium van de ziekte en individuele factoren. De meest voorkomende symptomen bij de ernstiger vormen van SMA type 0 en type 1 zijn:
Areflexie, vooral in de ledematen Algemene spierzwakte, lage spierspanning, slapte Moeite met het bereiken van ontwikkelingsmijlpalen, in het bijzonder problemen met zitten, staan of lopen Bij jonge kinderen: het aannemen van een kikkerbeenhouding bij het zitten (heupabductie, gebogen knieën) Moeite met zuigen of slikken, voedingsproblemen bij zuigelingen (failure to thrive) of problemen met eten bij oudere kinderen en volwassenen Verlies van kracht in de ademhalingsspieren: zwakke hoest, zwakke huil (bij zuigelingen), waardoor ophoping van speeksel en/of slijm in longen of keel, ademhalingsproblemen Belvormige romp (door uitsluitend gebruik van de buikspieren bij ademhaling) bij ernstige SMA Fasciculaties van de tong
Ademhaling Het ademhalingsstelsel is het orgaansysteem dat bij SMA het vaakst (en heftigst) wordt aangedaan, en respiratoire complicaties vormen de belangrijkste doodsoorzaak bij SMA type 0/1 en type 2. Bij SMA type 3 kunnen vergelijkbare ademhalingsproblemen optreden, maar dit is aanzienlijk zeldzamer.