Dengue of knokkelkoorts is een tropische infectieziekte die wordt veroorzaakt door het denguevirus. Tot de symptomen behoren koorts, hoofdpijn, spierpijn en gewrichtspijn, en een kenmerkende huiduitslag die lijkt op die van de mazelen. In een klein deel van de gevallen ontwikkelt de ziekte zich tot de levensbedreigende dengue-hemorragische koorts met bloedingen, laag aantal bloedplaatjes en lekkage van bloedplasma, of tot het dengue-shocksyndroom, waarbij sprake is van gevaarlijk lage bloeddruk.
Het denguevirus wordt overgedragen door verschillende soorten steekmuggen van het geslacht Aedes, voornamelijk door de A. aegypti (denguemug). Er zijn vijf verschillende typen van het virus; infectie met één type biedt doorgaans levenslange immuniteit voor dat type, maar slechts kortdurende immuniteit voor de andere typen. Een latere infectie met een ander type verhoogt de kans op ernstige complicaties. Hoewel er een vaccin bestaat, komt preventie er vooral op neer dat het leefgebied van de muggen wordt ingeperkt, hun aantal wordt gereduceerd en de kans op beten wordt verkleind.
De behandeling van acute dengue is ondersteunend van aard. Bij lichte of middelzware gevallen wordt door drinken of via een infuus gezorgd voor rehydratie. Bij ernstigere gevallen worden vloeistoffen via een infuus en bloedtransfusie toegediend. De incidentie van dengue is sterk gestegen sinds de jaren 60 tot circa 50 tot 100 miljoen infecties per jaar. De eerste beschrijvingen van de aandoening dateren uit 1779 en het veroorzakende virus en de overdracht werden aan het begin van de 20e eeuw ontdekt. Dengue is na de Tweede Wereldoorlog een wereldwijd probleem geworden en is endemisch in meer dan 110 landen. Naast het uitschakelen van de muggen wordt gewerkt aan een vaccin en aan een geneesmiddel dat rechtstreeks op het virus is gericht.
Klachten en verschijnselen miniatuur|alt=Omtrek van het menselijk lichaam met pijlen die aangetaste organen in verschillende stadia van dengue aangeven|Schematische voorstelling van de symptomen van dengue
Patiënten met een infectie van het denguevirus vertonen doorgaans geen symptomen (80%) of slechts lichte symptomen zoals ongecompliceerde koorts. Anderen zijn ernstiger ziek (5%) en bij een klein percentage is de ziekte levensbedreigend. De incubatietijd (tijd tussen blootstelling en het begin van de symptomen) varieert van 3 tot 14 dagen, maar is meestal 4 tot 7 dagen.Gubler (2010), p. 379. Daarom hebben reizigers uit gebieden waar de ziekte heerst waarschijnlijk geen dengue als zij pas meer dan 14 dagen na thuiskomst koorts of andere symptomen krijgen. Kinderen hebben vaak symptomen die lijken op die van een verkoudheid en buikgriep (overgeven en diarree), en hebben meestal minder ernstige symptomen dan volwassenen. Kinderen zijn echter wel gevoeliger voor de ernstige complicaties.
Ziekteverloop De kenmerkende symptomen van dengue zijn plotseling optredende koorts, hoofdpijn (doorgaans achter de ogen), pijn in spieren en gewrichten en huiduitslag. De alternatieve naam voor dengue, "knokkelkoorts", is afkomstig van de gewrichtspijn waarmee de ziekte gepaard gaat. De infectie verloopt in drie fasen: koorts, kritieke fase en herstel.WHO (2009), pp. 25–27.
In de koortsfase is sprake van hoge koorts, vaak meer dan 40 °C, gepaard met pijn in de ledematen en hoofdpijn. Dit duurt meestal twee tot zeven dagen. In deze fase krijgt 50–80% van de mensen met symptomen huiduitslag. De uitslag manifesteert zich op de eerste of tweede dag van de symptomen als rode huid of later tijdens de ziekte (dag 4–7) als een grofvlekkige (mazelenachtige) uitslag. Enige petechiën (kleine rode vlekjes die niet verdwijnen als op de huid wordt gedrukt en die worden veroorzaakt door beschadigde haarvaten) kunnen zich in deze fase voordoen, evenals lichte bloedingen van de slijmvliezen van de mond en neus. De koorts zelf verloopt volgens een klassiek bifasisch patroon, met een onderbreking en dan terugkeer van een of twee dagen, hoewel het aantal herhalingen van dit patroon sterk varieert.
Bij sommige mensen ontwikkelt de ziekte zich tot een kritieke fase, die volgt nadat de hoge koorts is verdwenen en die meestal een of twee dagen duurt. In deze fase kan zich een aanzienlijke hoeveelheid vocht ophopen in de borstkas en buikholte ten gevolge van verhoogde doorlaatbaarheid van de vaatwand en lekkage. Dit leidt tot een te laag circulerend bloedvolume en een te lage bloedtoevoer naar vitale organen. In deze fase kunnen organen stoppen met functioneren en kunnen ernstige bloedingen optreden, meestal in het maag-darmstelsel. In minder dan 5% van alle gevallen van dengue doen zich shock (dengue-shocksyndroom) en bloedingen (dengue-hemorragische koorts) voor, maar wie eerder een infectie met een ander serotype van het denguevirus heeft gehad ("tweede infectie"), loopt een verhoogd risico.
De herstelfase volgt daarna, waarbij de weggelekte vloeistof in de bloedstroom terugkomt. Dit duurt meestal twee tot drie dagen. De verbetering is vaak opmerkelijk, maar kan gepaard gaan met ernstige jeuk en een vertraagd hartritme. Er kan opnieuw sprake zijn van uitslag die eruitziet als maculopapuleuze uitslag of vasculitische uitslag en die wordt gevolgd door vervelling. In deze fase kan overvulling met vocht plaatsvinden; als dit van invloed is op de hersenen, kunnen zich veranderingen in het bewustzijn of insulten voordoen. Een gevoel van vermoeidheid kan daarna nog weken aanhouden.
Aanverwante problemen Dengue kan soms van invloed zijn op verschillende andere lichaamssystemen, afzonderlijk of in combinatie met de klassieke denguesymptomen. Verlaagd bewustzijn doet zich voor bij 0,5–6% van de ernstige gevallen, wat kan worden toegeschreven aan hersenontsteking door het virus of een indirect gevolg is van de verzwakking van vitale organen, bijvoorbeeld de lever.
Er is in samenhang met dengue melding gemaakt van andere neurologische aandoeningen, zoals ontsteking van het ruggenmerg en het syndroom van Guillain-Barré. Ontsteking van de hartspier en acuut leverfalen behoren tot de zeldzamer complicaties.
Oorzaak Virologie miniatuur|alt=Een foto van het denguevirus, gemaakt met een transmissie-elektronenmicroscoop|Een TEM microscoopfoto van virionen van het denguevirus (de verzameling donkere stippen bij het midden)
Het denguevirus (DENV) is een RNA-virus uit de familie van Flaviviridae, het geslacht Flavivirus. Andere leden van hetzelfde geslacht zijn gelekoortsvirus, westnijlvirus, St. Louis-encefalitisvirus, Japanse-encefalitisvirus, teken meningo-encefalitisvirus, Kyasanur Forest-virus en Omsk hemorragische-koortsvirus. De meeste worden overgedragen door geleedpotigen (muggen of teken) en worden daarom ook wel arbovirussen genoemd (van arthropod-borne = door geleedpotigen gedragen).
Het genoom (genetisch materiaal) van het denguevirus bevat ongeveer 11.000 nucleotidebasen, die de code bepalen van de drie verschillende typen eiwitmoleculen (C, prM en E) die het virusdeeltje vormen, en zeven andere typen eiwitmoleculen (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5) die alleen in geïnfecteerde gastheercellen worden gevonden en die nodig zijn voor vermenigvuldiging van het virus. Er zijn vijf stammen van het virus. Deze eerste vier worden aangeduid met DENV-1, DENV-2, DENV-3 en DENV-4 (serotype 1-4). Een vijfde serotype is beschreven in 2013. Alle serotypen kunnen het volledige ziektebeeld teweegbrengen. Aangenomen wordt dat infectie met één serotype leidt tot levenslange immuniteit voor dat ene serotype, maar slechts korte tijd bescherming biedt tegen de andere.
De ernstige complicaties bij een tweede infectie doen zich vooral voor als iemand eerder is blootgesteld aan serotype DENV-1 en vervolgens serotype DENV-2 of serotype DENV-3 oploopt, of als iemand eerder type DENV-3 heeft gehad en dan DENV-2 krijgt.
Overdracht alt=Macrofoto van een Aedes aegypti-mug die steekt in de huid van een mens|miniatuur|De mug Aedes aegypti die zich voedt met een menselijke gastheer
Het denguevirus wordt vooral overgedragen door Aedes-muggen, in het bijzonder de A. aegypti (denguemug).WHO (2009), pp. 14–16. Deze muggen leven gewoonlijk tussen breedtegraden 35° noorderbreedte en 35° zuiderbreedte onder een hoogte van 1000m. De muggen steken voornamelijk overdag. Andere Aedes-soorten die de ziekte overbrengen, zijn de A. albopictus (tijgermug), de A. polynesiensis en de A. scutellaris. Mensen zijn de voornaamste gastheer van het virus, maar het komt ook voor onder niet-menselijke primaten. Eén enkele steek kan al leiden tot een infectie. Een vrouwtjesmug die bloed opzuigt van iemand die besmet is met dengue, raakt zelf besmet met het virus in de cellen van de darmwand. Ongeveer 8 tot 10 dagen daarna verspreidt het virus zich naar andere weefsels, inclusief de speekselklieren van de mug, waarna het in het speeksel terechtkomt. Het virus lijkt geen schadelijke uitwerking te hebben op de mug, die levenslang besmet blijft. Aedes aegypti legt eitjes bij voorkeur in kunstmatige waterbekkens om in de nabijheid van mensen te leven en zich te voeden met mensen in plaats van andere gewervelde dieren.Gubler (2010), pp. 377–78.
Dengue kan ook worden overgedragen door geïnfecteerde bloedproducten en orgaandonatie. In landen zoals Singapore, waar dengue endemisch is, wordt het risico geschat op 1,6 tot 6 per 10.000 transfusies. Er is melding gemaakt van verticale transmissie (van moeder op kind) tijdens de zwangerschap of bij de geboorte. Er zijn ook andere vormen van overdracht van mens op mens geconstateerd, maar die komen erg weinig voor.
Vatbaarheid Ernstige ziekteverschijnselen komen vooral voor bij baby's en jonge kinderen, en in tegenstelling tot vele andere infecties vaker bij kinderen die relatief goed doorvoed zijn. Vrouwen lopen een groter risico dan mannen. Dengue kan levensbedreigend zijn voor mensen met chronische ziekten zoals diabetes en astma.
Polymorfismen (normale variaties) in bepaalde genen zijn wel in verband gebracht met een verhoogd risico op ernstige denguecomplicaties. Voorbeelden zijn onder meer de genetische code voor de eiwitten die bekendstaan als TNFα, mannosebindend lectine, CTLA4, TGFβ, DC-SIGN en bepaalde allelen van humaan leukocytenantigeen. Een veel voorkomende genetische afwijking bij Afrikanen die bekendstaat als glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie lijkt een verhoogd risico met zich mee te brengen. Polymorfismen in de genen van de vitamine D-receptor en de FcγR (immunoglobulinen-receptor) lijken bij een tweede dengue-infectie bescherming te bieden tegen ernstige ziekte.
Werking Wanneer iemand gebeten wordt door een mug met het dengue-virus dan komt het virus de huid binnen samen met het speeksel van de mug. Het virus hecht zich aan witte bloedcellen, dringt die binnen en vermenigvuldigt zich in die cellen terwijl die zich door het lichaam voortbewegen. De witte bloedcellen reageren door een aantal signaaleiwitten te produceren, zoals interferon, die verantwoordelijk zijn voor veel van de symptomen, zoals de koorts, de griepachtige symptomen en de hevige pijn. Bij een ernstige infectie neemt de virusproductie in het lichaam drastisch toe en kunnen veel meer organen (zoals de lever en het beenmerg) worden aangetast. Tevens lekt er vocht uit de bloedstroom via de wand van de kleine bloedvaten naar lichaamsholten, met als gevolg dat er minder bloed door de vaten stroomt en de bloeddruk zo laag wordt dat het lichaam de vitale organen niet van voldoende bloed kan voorzien. Bovendien leidt het slecht functioneren van het beenmerg tot minder bloedplaatjes die nodig zijn voor een doeltreffende bloedstolling; dit vergroot het risico op bloedingen, de andere belangrijke complicatie van dengue.
Vermenigvuldiging van het virus