Krebsimmuntherapie ist die Bezeichnung für verschiedene Methoden der Immuntherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen.
In der Onkologie unterscheidet man bei den unterschiedlichen Therapieansätzen zwischen der aktiven und der passiven Impfung. Bei der aktiven Immunisierung bekommt der Patient Krebsimpfstoffe verabreicht, die in seinem Immunsystem eine Immunantwort auslösen sollen. Die Immunantwort soll dabei idealerweise zum Tod der Tumorzellen oder zumindest zu einem verzögerten Tumorwachstum führen. Im Unterschied dazu erhält der Patient bei der passiven Immunisierung Antikörper oder Antikörper-Fragmente. Diese sollen selektiv an Tumorzellen binden und so zu ihrem Untergang führen. Bei der adoptiven Immuntherapie werden dem Patienten Leukozyten entnommen, ex vivo kultiviert und anschließend wieder dem Patienten injiziert.F. O. Losch: Aktivierung von T-Lymphozyten durch melanomspezifische variante Antigen-Rezeptoren. Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, 2001
Im Bereich der passiven Immunisierung sind bereits mehrere zugelassene Antikörper gegen Krebserkrankungen im klinischen Einsatz. Eine Reihe von Medikamenten zur spezifischen aktiven Immunisierung (Tumorvakzinierung oder Krebsvakzinierung) im Indikationsgebiet der Krebserkrankungen befindet sich noch in der klinischen Entwicklung.
Bei den seit September 2006 in der Europäischen Union zugelassenen HPV-Impfstoffen handelt es sich nicht um eine Krebsimmuntherapie im eigentlichen Sinn. Diese Impfstoffe werden präventiv zur Immunisierung gegen humane Papillomviren (HPV) eingesetzt, die bestimmte Krebsarten – vor allem Gebärmutterhalskrebs – auslösen können.
+ Krebsimmuntherapie Passive Immunisierung Aktive Immunisierung unspezifisch spezifisch unspezifisch spezifisch Zytokine Antikörper (mit und ohne Konjugat) Schlitzschnecken-Hämocyanin Vakzine aus abgetöteten Tumorzellen Lymphokin-aktivierte Killerzellenoder Zytokin-induzierte Killerzellen adoptiver Transfer von T-Lymphozyten Freund-Adjuvans Vakzine aus Zellextrakten Peginterferon α Bacillus Calmette-Guérin Vakzine auf Basis von Antigenen Einteilung der Krebsimmuntherapie mit Beispielen. (PDF; 1,9 MB) Institut für Immunologie der Universität Kiel. Abgerufen am 4. April 2024.
Krebs und das Immunsystem Immunüberwachung Die Theorie der Immunüberwachung (engl. immunosurveillance) geht davon aus, dass das Immunsystem nicht nur gegen körperfremde Krankheitserreger, sondern auch gegen körpereigene entartete Zellen aktiv ist.W. G. Land: Immunsuppressive Therapie. Georg Thieme Verlag, 2006, ISBN 3-13-133621-8, S. 134. Ein intaktes Immunsystem – so die Schlussfolgerung – ist daher bei einem Organismus ein wichtiges Element zur Vermeidung von Krebserkrankungen.
Welche Auswirkungen ein dauerhaft geschwächtes Immunsystem beim Menschen haben kann, wird an den beiden nachfolgenden Beispielen deutlich. mini|HI-Viren (grün koloriert), die von einem Lymphozyten freigesetzt werden. (Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme) Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) zerstört CD4+-T-Lymphozyten. Diese zu den weißen Blutkörperchen (Leukozyten) gehörenden Zellen haben eine wichtige Funktion bei der erworbenen Immunantwort. AIDS-Patienten (engl. AIDS = acquired immunodeficiency syndrome = „erworbenes Immundefizienzsyndrom“) haben daher ein geschwächtes Immunsystem. Als eine Folge dieses geschwächten Immunsystems sind verschiedene Krebserkrankungen, wie beispielsweise Lymphome, das Kaposi-Sarkom und das Zervixkarzinom, häufige Komplikationen bei AIDS-Patienten.
mini|links|hochkant=1.5|Grafik über die Zunahme bestimmter Krebserkrankungen bei Patienten nach der Transplantation solider Organe infolge der Einnahme durch ImmunsuppressivaC. M. Vajdic und M. T. van Leeuwen: Cancer incidence and risk factors after solid organ transplantation. In: Int J Cancer 2009, [Epub ahead of print]. PMID 19444916 Patienten, die ein solides Spenderorgan (beispielsweise Niere oder Leber) empfangen haben, erhalten – um eine Abstoßung des Fremdorgans zu verhindern – Immunsuppressiva. Dies sind Medikamente, die die Funktionen des Immunsystems vermindern. Statistisch gesehen haben diese Patienten eine um den Faktor drei höhere Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken, als Vergleichsgruppen des gleichen Geschlechts und der gleichen Altersklasse. Nach zehn Jahren Immunsuppression beträgt die Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken, 20 %.A. Kapoor: Malignancy in kidney transplant recipients. In: Drugs 68, 2008, S. 11–19. PMID 18442297 (Review) Dies gilt vor allem für Krebserkrankungen, die viralen Ursprungs sind, so beispielsweise das Kaposi-Sarkom (Auslöser: Humanes Herpesvirus 8), Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphom (Epstein-Barr-Virus), Leberkrebs (Hepatitis-C- und Hepatitis-B-Virus), sowie Zervixkarzinom, Vulvakrebs, Vaginalkarzinom, Peniskrebs und andere durch Humane Papillomviren ausgelöste Krebserkrankungen. Aber auch Krebserkrankungen wie kolorektales Karzinom, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, multiples Myelom, Leukämie und malignes Melanom – die nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand nicht durch Viren ausgelöst werden – nehmen signifikant zu.A. Gutierrez-Dalmau und J. M. Campistol: Immunosuppressive therapy and malignancy in organ transplant recipients: a systematic review. In: Drugs 67, 2007, S. 1167–1198. PMID 17521218 (Review) Teilweise wurde nach dem Absetzen der Immunsuppression eine Rückbildung der Malignome, beispielsweise bei malignen Lymphomen, beobachtet.T. E. Starzl u. a.: Reversibility of lymphomas and lymphoproliferative lesions developing under cyclosporin-steroid therapy. In: The Lancet 8377, 1984, S. 583–587. PMID 6142304A. M. Asemissen: Phänotyp-Charakterisierung reaktiver T-Zellen von Melanompatienten gegen autologe Tumorzellen und ein neues Tyrosinase-Epitop. Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, 2004
In beiden Gruppen – AIDS-Patienten und Patienten mit Immunsuppressiva nach Transplantationen – wurden hohe Ähnlichkeiten in Bezug auf das Krebsrisiko festgestellt, wobei die Ursache für die erhöhte Krebsrate im Wesentlichen das geschwächte Immunsystem ist.A. E. Grulich: Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. In: The Lancet 370, 2007, S. 59–67. PMID 17617273
Die genauen Mechanismen sind noch nicht im Detail verstanden, aber die Immunüberwachung spielt dabei eine entscheidende Rolle.C. M. Vajdic und M. T. van Leeuwen: What types of cancers are associated with immune suppression in HIV? Lessons from solid organ transplant recipients. In: Curr Opin HIV AIDS 4, 2009, S. 35–41. PMID 19343829 (Review)
Die These der Immunüberwachung, das heißt der direkten und ständigen Bekämpfung spontan auftretender Tumoren durch das Immunsystem und der Tumorentstehung als Folge von Schwächen oder Störungen des Immunsystems, wird bis zum heutigen Tag kontrovers diskutiert. Allgemein anerkannt ist dagegen, dass das Immunsystem prinzipiell in der Lage ist, entartete Zellen zu erkennen und erfolgreich zu bekämpfen.G. P. Dunn u. a.: Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. In: Nat Immunol 3, 2002, S. 991–998. PMID 12407406 (Review) Das Immunsystem bietet – wie später noch gezeigt werden wird – keinen vollständigen, sondern einen eher mangelhaften Schutz gegen Tumorerkrankungen, was sich schon an der Tatsache zeigt, dass auch Personen mit einem völlig intakten Immunsystem an Krebs erkranken können. Die Ausnutzung der vorhandenen Mechanismen des Immunsystems sind der Ansatzpunkt für eine Reihe von Strategien zur immunologischen Therapie von Krebserkrankungen.Tumorspezifisches Targeting der humanen Natürlichen Killerzellinie YT durch Gentransfer chimärer Immunglobulin-Tzellrezeptoren. Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, 2005.
Immun-Escape mini|links|hochkant=0.6|Schematische Darstellung des MHC-Klasse-I-Proteinkomplexes. In Grau die Zellmembran. mini|hochkant=0.6|Schematische Darstellung des MHC-Klasse-II-Proteinkomplexes Dass bei völlig gesunden immunkompetenten Menschen das Immunsystem in seiner Abwehrfunktion gegenüber Krebszellen „versagen“ kann, ist eigentlich nicht verwunderlich. Schließlich bilden sich Tumoren aus körpereigenen Zellen der unterschiedlichsten Gewebe, die „außer Kontrolle geraten sind“. Dementsprechend tragen Tumorzellen an ihrer Zelloberfläche das Selbst-Antigen, das sie als „zum Körper gehörend“ ausweist. Dies ist eine völlig andere Situation als bei körperfremden „Eindringlingen“ (Pathogenen), die durch ihre Fremdartigkeit vom Immunsystem relativ leicht zu erkennen sind. Onkologen sprechen daher bei einer Krebserkrankung nicht von einem „Versagen des Immunsystems“., Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), Heidelberg. 28. September 2010. Zuletzt abgerufen am 4. September 2014. Ein zu scharfes Immunsystem, das auf minimale zelluläre Veränderungen reagieren würde, hätte auf der anderen Seite eine Reihe von Autoimmunerkrankungen zur Folge.
Viele Tumorzellen exprimieren keine mutierten Peptide (tumorspezifische Antigene) an ihrer Oberfläche. Dies wäre eine wesentliche Voraussetzung, dass das Immunsystem die entarteten Zellen als solche erkennen und vernichten kann. Aber auch bei Tumorzellen, die Antigene an ihrer Zellmembran präsentieren, gibt es in vielen Fällen keine ausreichende Immunantwort. Die Ursache ist hier, dass sich die Tumorzellen auf verschiedene Weise dem Immunsystem entziehen können. Man spricht daher vom sogenannten Immun-Escape (engl. immune escape = „Immunentkommen“). So können beispielsweise die auf dem MHC-I-Komplex präsentierten Peptide durch Mutation verändert werden.P. G. Coulie u. a.: A mutated intron sequence codes for an antigenic peptide recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. In: PNAS 92, 1995, S. 7976–7980. PMID 7644523P. F. Robbins u. a.: A mutated beta-catenin gene encodes a melanoma-specific antigen recognized by tumor infiltrating lymphocytes. In: J Exp Med 183, 1996, S. 1185–1192. PMID 8642260T. Wolfel u. a.: A p16INK4a-insensitive CDK4 mutant targeted by cytolytic T lymphocytes in a human melanoma. In: Science 269, 1995, S. 1281–1284. PMID 7652577 Auch die Reduzierung der Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) ist beispielsweise eine Reaktion der Krebszellen.E. P. Cohen und T. S. Kim: Neoplastic cells that express low levels of MHC class I determinants escape host immunity. In: Semin Cancer Biol 5, 1994, S. 419–428. PMID 7703441 (Review)I. Algarra u. a.: The selection of tumor variants with altered expression of classical and nonclassical MHC class I molecules: implications for tumor immune escape. In: Cancer Immunol Immunother 53, 2004, S. 904–910. PMID 15069585 (Review) Ebenso können sich selbige durch die Sekretion von bestimmten immunsuppressiven Zytokinen schützen. Das Antigen-Shedding, das Abwerfen von Antigenen von der äußeren Zellmembran, ist eine Maßnahme der Krebszellen, um der Immunabwehr zu entkommen.P. H. Black: Shedding from the cell surface of normal and cancer cells. In: Adv Cancer Res 32, 1980, S. 75–199. PMID 7008543 (Review) Einige Krebszellen sind in der Lage, Fas-Liganden (FasL = Fas-Ligand; CD95) an ihrer Zelloberfläche zu exprimieren. Bindet FasL an den Fas-Rezeptor (FasR), können die Krebszellen bei den FasR-tragenden Lymphozyten den programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen. Dieser Vorgang wird als tumor counterattack (dt.: „Tumor-Gegenangriff“) bezeichnet.S. Lang: Rekombinante Parvoviren in der Gentherapie von Krebs: Vektorcharakterisierung und Analyse der Wirksamkeit. Dissertation, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, 2003.
Immunoediting