thumb|upright=1.5|Tumorgeassocieerde fibroblasten thumb|upright=2.0|De heterogeniteit van CAF's kan worden toegeschreven aan de meervoudige oorsprong van de voorlopercellen, de fenotypische diversiteit van subsets en de verschillende functies van elke subset. Mogelijke cellulaire bronnen zijn onder meer lokaal in weefsel residerende stellaatcellen en normale fibroblasten en niet-fibroblast-afstammingslijnen of gerekruteerde, uit beenmerg afkomstige mesenchymale stamcellen (MSC's) en macrofagen. De belangrijkste subsets van CAF's zijn myCAF's, iCAF's en apCAF's, die verschillende biologische kenmerken vertonen en resulteren in fenotypische diversiteit en functionele heterogeniteit in kankerprogressie. De verschillende subsets van CAF's zijn echter niet permanent, maar kunnen onderling worden omgezet via manipulatie van specifieke signalering, zoals blijkt uit de omzetting tussen iCAF's en myCAF's via de TGFβ- of IL-6-signaleringsroute van CAF's. myCAF's: myofibroblast-achtige CAF's; iCAF's: inflammatoire CAF's; apCAF's: antigeen-presenterende CAF's. Tumorgeassocieerde fibroblasten (Engels: Cancer-Associated Fibroblasts (CAFs)) zijn cellen binnen de tumormicro-omgeving die tumorvormende eigenschappen bevorderen door het hervormen van de extracellulaire matrix te initiëren of door cytokinen af te scheiden. CAF's zijn een complex en alomtegenwoordig celtype binnen de tumormicro-omgeving; het aantal kan niet afnemen, omdat ze geen apoptose kunnen ondergaan. CAF's blijken overvloedig aanwezig te zijn in kankerweefsel.
CAF's stimuleren de angiogenese en zo de vorming van tumoren en daarmee de proliferatie van kankercellen en metastasering ondersteunen. Kankercellen zijn doorgaans ook resistent tegen medicijnen, wat een rol speelt bij CAF's. Daarom wordt deze interactie onderzocht voor potentiële kankertherapie.
Normale fibroblasten dragen bij aan de productie van componenten van de extracellulaire matrix, zoals collageen, elastische en reticulaire vezels, glycosaminoglycanen en glycoproteïnen en zijn daarom essentieel voor weefselherstel bij wondgenezing.
CAF's zijn afkomstig van normale fibroblasten, pericyten, gladde spiercellen, fibrocyten, mesenchymale stamcellen of myofibroblasten. Deze CAF's ondersteunen vervolgens de tumorgroei door groeifactoren af te scheiden zoals vasculaire-endotheelcelgroeifactor (VEGF), platelet derived growth factor (PDGF) en fibroblastgroeifactor (FGF) en andere chemokines om de angiogenese en daarmee de groei van een tumor te stimuleren.
Subtypen Hoewel er een overweldigende hoeveelheid studies is die een tumorbevorderende functie van CAF's ondersteunen, hebben sommige studies opgemerkt dat CAF's de kankerprogressie kunnen remmen als afweermechanisme van de gastheer tegen kanker. Deze tegenstrijdigheid kan worden verklaard door de hoge heterogeniteit en plasticiteit van CAF's, die mogelijk afhankelijk zijn van de oorsprong van de CAF-precursor, het type kanker en het stadium van tumorprogressie. Er zijn inderdaad verschillende CAF-subtypen geïdentificeerd met specifieke moleculaire markers, zoals myofibroblastachtige CAF's (myCAF's), inflammatoire CAF's (iCAF's) en antigeenpresenterende CAF's (ApCAF's), die verschillende en in sommige gevallen zelfs tegenstrijdige rollen vervullen in tumorigenese. Bovendien hebben recente studies met behulp van single-cell RNA-sequencing en proteomische technologie CAF-subpopulaties verder ontleed op basis van hun verschillende transcriptionele profielen en dynamische heterogene modificaties van stromale myofibroblastpopulaties aangetoond op een contextafhankelijke manier. De variaties in stromale samenstelling bepalen niet alleen de intratumorale architectuur, maar dragen ook bij aan functionele veranderingen in het gedrag van tumorcellen, wat het belang benadrukt van een nauwkeurige beoordeling van CAF's bij het overwegen van behandelingsopties.
De diversiteit van CAF-subtypen wordt gereguleerd door complexe moleculaire mechanismen, waaronder genetische regulatie gemedieerd door van tumorcellen afkomstige factoren, epigenetische modulatie via direct contact tussen tumorcellen en CAF's, en metabolische herprogrammering die het omgekeerde Warburg-effect weerspiegelt.Yang, D., Liu, J., Qian, H. et al. Cancer-associated fibroblasts: from basic science to anticancer therapy. Exp Mol Med 55, 1322–1332 (2023). https://doi.org/10.1038/s12276-023-01013-0
Oorsprong De oorsprong van CAF verschilt afhankelijk van het tumorhistotype en de oorspronkelijke oorsprong van de tumor, maar kan grofweg worden onderverdeeld in vier categorieën. De oorsprong van elk type CAF speelt een rol bij het bepalen van de functie van die specifieke cel.
Residentieel Deze CAF's ontstaan uit fibroblasten in de omgeving van de tumor die worden aangetrokken door kankergerelateerde groeifactoren. Dit proces is vergelijkbaar met actieve ontsteking, met als belangrijkste verschil dat de fibroblasten bij kanker niet kunnen worden gedeactiveerd, waardoor tumoren worden aangeduid als "wonden die niet genezen". Aangenomen wordt dat de meeste CAF's ontstaan uit gedifferentieerde residente fibroblasten.
De normale fibroblasten ontvangen een hormoonsignaal van nabijgelegen kankercellen, wat aangeeft dat ze geactiveerd moeten worden, en worden daarom geclassificeerd als een CAF. Het is onduidelijk waarom normale fibroblasten overgaan in CAF's, maar er is ontdekt dat door het toevoegen van TGF-β aan fibroblasten in kweek, ze kenmerken van CAF's beginnen te vertonen. Het is bekend dat TGF-β de activering van fibroblasten bij ontstekingen reguleert.
Rekrutering vanuit andere locaties CAF's kunnen ook worden gerekruteerd vanuit een externe bron, zoals het beenmerg. Zo werden fibroblasten die uit het beenmerg werden gerekruteerd, aangetroffen bij borstkanker.
Differentiatie CAF's kunnen ook afkomstig zijn door differentiatie van andere celtypen, zoals mesenchymale stamcellen, wat werd aangetoond in muizenmodellen met kankersoorten zoals glioom, borst-, alvleesklier- en maagkanker. Een andere mogelijke oorsprong is differentiatie van endotheel- of epitheelcellen via respectievelijk transdifferentiatie of epitheliale-mesenchymale overgang.
De minder vaak voorkomende oorsprong van CAF's is differentiatie van andere aangrenzende tumorcellen, zoals epitheel- of endotheelcellen, adipocyten, pericyten en gladde spiercellen. Adipocyten, met name witte adipocyten, transdifferentiëren tot CAF's na activering met TGF-β1. Via TGF-β1 kunnen ook buikvliesmesotheelcellen worden getransformeerd.
Er is gesuggereerd dat CAF's beter kunnen worden gezien als een "celtoestand". Onderzoek heeft aangetoond dat CAF-transdifferentiatie kan worden veroorzaakt door epigenetische factoren.
Rollen in de kanker Prognose Over het algemeen wijzen de aanwezigheid en dichtheid van CAF's op een slechte prognose voor de patiënt en zijn daarom protumor. Deze kunnen echter worden gebruikt als markers voor diagnose en therapie, waardoor diagnose in een eerder stadium mogelijk is.
De aanwezigheid van podoplanine in CAF's blijkt een fundamentele rol te spelen bij het verslechteren van de prognose van patiënten met longkanker; dit zou echter nuttig kunnen zijn als marker voor diagnose in een vroeg stadium.
Bij slokdarmkanker geven CAF's het extracellulairmatrixeiwit periostine af en bevorderen ze de groei van tumorcellen via paracriene signalering. Het blokkeren van specifieke integrinereceptoren en -routes kan echter de invasie van tumorcellen stoppen. Hoe groter de dichtheid van CAF's in mondkanker, hoe slechter de prognose, aangezien dit de vijfjaarsoverleving aanzienlijk verlaagt. In deze studie bleek het feit dat vrouwen een groter risico vormden, aangezien mannen beter beschermd waren tegen de effecten.
Effect op tumorcellen CAF's hebben een negatieve invloed op de uitkomst van kankers. Deze cellen creëren een stromale niche voor kankercellen, en met name kankerstamcellen, waar ze zowel paracrien als direct celcontact gebruiken om de stamcelstatus in kankerstamcellen te behouden. Dit stelt deze kankerstamcellen in staat om te ontsnappen aan chemotherapie en radiotherapie, terwijl de CAF's ook een omgeving creëren waarin kankercellen kunnen ontsnappen aan de antitumorale immuniteit. Dit bevordert op zijn beurt het kankerproces door tumorgroei en bevordert ook angiogenese, uitzaaiing en immuunontwijking. CAF's brengen verschillende cytokinen en factoren tot expressie, die tumorgroei bevorderen en hieraan bijdragen. Ze kunnen normale celfuncties verstoren, zoals regulatie van de celcyclus en celdood, of signalen afgeven aan specifieke celtypen om hun protumorale werking te mobiliseren en te activeren. Bovendien is ontdekt dat het effect van CAF op tumorcellen uniek is voor het type tumorcellen. Cytokine-afgifte uit CAF's is in verband gebracht met borstkanker via het metabolisme en de productie van androgeensynthese-enzymen. Bovendien induceren CAF's, wat betreft de progressie van borstkanker, de afgifte van groeifactoren zoals FGF en hepatocytgroeifactor (HGF), die op hun beurt de hyperproliferatie van epitheelcellen van de borst induceren. Epitheliale-mesenchymale overgang en extracellulaire matrix-reorganisatie zijn verdere mechanismen waarmee de CAF's kanker induceren. FSP1, dat wordt afgescheiden door CAF's, bevordert tumoren via een andere methode - door de tumormicro-omgeving te veranderen. Sommige CAF's recyclen ook de bijproducten van anaëroob stofwisseling door terug te vallen op andere metabolische routes om de groei van kankercellen in stand te houden.
Effect op de immuunmicro-omgeving CAF's kunnen cytokine TGF-β produceren, wat een remmend effect heeft op T-cellen, macrofagen en neutrofiele granulocyten. Hierdoor zijn ze niet in staat de immuunrespons tegen de tumor te bevorderen.
Het immuunsysteem wordt sterk beïnvloed door CAF's. CAF's bevorderen de rekrutering van monocyten en induceren hun differentiatie tot de pro-tumorigene M2-macrofagen. Bij borstkanker is de secretie van CCL2, SDF-1 en CHI3L1 een signaal voor monocytmigratie en differentiatie tot de M2-macrofaag. Een soortgelijk effect werd waargenomen bij prostaatkanker. Bij alvleesklierkanker spelen andere cytokinen, zoals M-CSF1, IL-6 en CCL2, een centrale rol in de monocytdifferentiatie tot M2-macrofagen. Andere cytokinen, zoals IL-8, IL-10 en TGF-β, spelen ook een rol. Dergelijke M2-macrofagen activeren vervolgens de progressie van CAF's.
CAF's hebben een remmende werking op NK-cellen door prostaglandine E2 (PGE2) af te geven. Bij hepatocellulair carcinoom onderdrukken naast PGE2 ook indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) NK-cellen.
Regulerende T-cellen (regulatoire T-cellen; Foxp3+) spelen een cruciale rol bij de beperking van de antitumorimmuniteit. CAF's stimuleren de migratie, inductie en het behoud van regulatoire T-cellen, afhankelijk van de chemokines CCL5 en SDF-1.
Centraal voor de antitumorimmuniteit zijn cytotoxische T-cellen. CAF's verminderen hun infiltratie in de tumor door chemokine CXCL12 en cytokines IL-6 en TGF-β af te geven. Bewegingsbeperking in tumoren is echter ook verantwoordelijk voor hypoxie, wat leidt tot een afname van de expressie van celadhesiemoleculen op endotheelcellen. Een ander mechanisme waarmee T-cellen worden onderdrukt door CAF's is de hoge expressie van controlepuntmoleculen zoals PD-L1, PD-L2, B7-H3/B7-H4, galectinen en het enzym IDO. CAF's bij alvleesklierkanker reguleren PD-1, CTLA-4 of TIM-3 op zowel regulatoire T-cel- (CD4+) als cytotoxische T-celoppervlakken.