thumb|upright=1.5|Lymfeklier met twee secundaire follikels: (1) Kapsel, (2) Marginale sinus, (3) Kiemcentra (secundaire follikel), (4) Parafolliculaire ruimte, (5) Trabeculae thumb|upright=1.5|(A) PD1+ (blauw) en alfa-actine+ (rood) cellen in een standaard 2D-preparaat. Het kiemcentrum bevindt zich in het midden van de afbeelding, omgeven door de T-zone. (B) Confocale microscoopafbeelding toont folliculaire dendritische cellen (FDC) in rood (CD23+) en fibroblastische reticulaire cellen (FRC) in groen (alfa-actine+). (C) Geconstrueerde oppervlakken voor de confocale microscopieafbeelding in afbeelding 2 (FDC in rood en FRC in groen). Deze oppervlaktereconstructie illustreert de driedimensionaliteit van het weefsel. Zoals te zien is, zijn de wanden in de B-/T-grens alfa-actine-positieve structuren die gerelateerd kunnen worden aan de FRC's. Vergroting van de microscopieafbeeldingen. (A) 40x (B en C) 63x. thumb|upright=1.5|Kiemcentrum van een lymfeklier met de proliferatie- en ontwikkelingsstadia van een B-cel. thumb|upright=1.5|(A) Een dwarsdoorsnede door een volwassen kiemcentrum in evenwicht. Naïeve B-cellen (geel) markeren de mantelzone (MZ) rondom het kiemcentrum (oranje/roze). T-cellen (blauw/groen) bevinden zich in het extrafolliculaire gebied, met uitzondering van folliculaire helper-T-cellen in de mantelzone (LZ) (lichtblauw). (A-D) Anatomie van de mantelzone. In alle panelen is de chemotaxisparameter van de B-cellen in het kiemcentrum 12 µm/min. Het verhogen van de chemotaxisparameter van de naïeve B-cellen (weergegeven in geel) [(A) 6 µm/min (B) 8 µm/min (C) 10 µm/min (D) 12 µm/min] beïnvloedt direct het relatieve vermogen van naïeve B-cellen om te concurreren om ruimte binnen de mantelzone, waardoor de architectuur van het kiemcentrum (weergegeven in oranje/roze) wordt vernietigd. (E) De anatomie van het kiemcentrum is afhankelijk van een dichte omgeving. In een dunbevolkte basis keelamandel-eenheid (ongeveer 1/10 van het fysiologische niveau van lymfocyten) is er voldoende vrije ruimte in het follikel en het extrafolliculaire gebied. Onder deze omstandigheden worden naïeve B-cellen (weergegeven in geel) niet uit het secundaire follikel verdreven door kiemcentrum B-cellen (LZ-cellen weergegeven in oranje, DZ-cellen weergegeven in roze). Dit benadrukt het idee dat er geen fysieke barrière is die naïeve B-cellen ervan weerhoudt een kiemcentrum binnen te gaan. In ons systeem is het de door chemotaxis gedreven competitie om beperkte ruimte die hun uitsluiting veroorzaakt, waardoor de MZ wordt gevormd en de algehele kiemcentrumstructuur (LZ en DZ) in stand wordt gehouden. Kiemcentra zijn tijdelijk gevormde structuren binnen de B-celzone (follikels) in secundaire lymfoïde organen – lymfeklieren, Peyerse platen in de kronkeldarm en de milt – waar volwassen B-cellen worden geactiveerd, prolifereren, differentiëren en hun antilichaamgenen muteren (door somatische hypermutatie gericht op het bereiken van een hogere affiniteit) tijdens een normale immuunrespons; de meeste B-cellen in de kiemcentra worden verwijderd door tintibele lichaamsmacrofagen. Er zijn verschillende belangrijke verschillen tussen naïeve B-cellen en B-cellen in de kiemcentra, waaronder het niveau van proliferatieve activiteit, grootte, metabolische activiteit en energieproductie. De B-cellen ontwikkelen zich dynamisch na de activering van folliculaire B-cellen door T-afhankelijke antigenen. De initiatie van de vorming van kiemcentra omvat de interactie tussen B- en T-cellen in het interfolliculaire gebied van de lymfeklier, CD40-CD40L-ligatie, NF-κB-signalering en expressie van IRF4 en BCL6.
Kiemcentrum B-cellen doorlopen de twee verschillende zones van het kiemcentrum: de lichte zone en de donkere zone. Omdat ze een snelle en muterende celdeling ondergaan, worden B-cellen in de donkere zone van het kiemcentrum centroblasten genoemd. Zodra deze B-cellen stoppen met prolifereren in de donkere zone en naar de lichte zone migreren, worden ze centrocyten genoemd en worden ze geselecteerd door folliculaire helper-T-cellen (TFH-cellen) in aanwezigheid van folliculaire dendritische cellen (FDC's). Er zijn drie mogelijke bestemmingen voor kiemcentrum B-cellen die positief geselecteerd zijn in de lichte zone: plasmacel, B-geheugencel of B-cel die toestemming heeft om terug te keren naar de donkere zone voor proliferatie en mutatie. Deze drie bestemmingen worden bereikt via de verschillende mechanismen die hieronder worden beschreven. Kiemcentra vormen een belangrijk onderdeel van de humorale immuunrespons van B-cellen en fungeren als centrale fabrieken voor de generatie van affiniteitsgerijpte B-cellen die gespecialiseerd zijn in het produceren van verbeterde antilichamen die antigenen (bijv. infectieuze agentia) effectief herkennen, en voor de productie van langlevende plasmacellen en duurzame B-geheugencellen.
Naïeve B-cellen versus kiemcentrum-B-cellen Er zijn verschillende belangrijke verschillen tussen naïeve B-cellen en kiemcentrum-B-cellen. Naïeve B-cellen delen zich niet veel. B-cellen in het kiemcentrum daarentegen delen zich snel en frequent, en hun celcyclus kan slechts vijf uur duren. Door hun hoge proliferatievermogen zijn kiemcentrum-B-cellen groter en metabolisch actiever dan naïeve B-cellen. Hoewel kiemcentrum-B-cellen een grotere energiebehoefte hebben dan naïeve B-cellen, produceren ze hun energie voornamelijk via vetzuurverbranding, terwijl naïeve B-cellen afhankelijk zijn van glycolyse.
Initiatie van kiemcentra Kiemcentra worden gevormd in de B-cel follikels van de lymfeklier. Na activering van naïeve B-cellen in de lymfeklierfollikels migreren de B-cellen naar de interfolliculaire gebieden, waar ze kunnen interageren met T-cellen. Wanneer de B- en T-cellen interageren, binden de antigeenspecifieke T-celreceptoren zich aan het antigeen + MHC dat door de B-cellen wordt gepresenteerd. Daarnaast kunnen de T-cellen de B-cellen helpen door de interactie van de T-cel CD40-ligand met het B-cel CD40-molecuul, wat een signaalcascade op gang brengt die gunstig is voor de overleving en proliferatie van B-cellen. Activering van de B-celreceptor resulteert in de activering van de NF-κB-signaalroute, die essentieel is voor de initiatie van de kiemcentrumreactie. Met name de expressie van de transcriptiefactoren IRF4 en BCL6 is vereist voor de ontwikkeling van kiemcentra en wordt gereguleerd door NF-κB-signalering. BCL6 reguleert bijvoorbeeld de locatie van B-cellen in de lymfeklier en zorgt ervoor dat ze een hogere tolerantie hebben voor DNA-schade, waardoor de proliferatie van kiemcentrum B-cellen wordt bevorderd. Alle B-cellen beginnen met de co-expressie van antilichamen met IgM- en IgD-constante (onveranderlijke) regio's, maar ze kunnen deze constante regio's later vervangen door IgA-, IgG- of IgE-constante regio's en antilichamen van een ander type tot expressie brengen via class switching-recombinatie. Class switching-recombinatie vindt plaats tijdens de initiatiefase van het kiemcentrum. De voorlopers van kiemcentrum-B-cellen beginnen zich vier dagen na immunisering te vermenigvuldigen en polariseren zich een week na immunisatie in donkere en lichte zones.
Twee verschillende kiemcentrumzones: de donkere zone en de lichte zone Het kiemcentrum kent twee verschillende gebieden: de lichte zone (LZ) en de donkere zone (DZ). Deze twee zones worden gevormd uit pre-kiemcentrum B-cellen die zeven dagen na immunisering prolifereren en polariseren. Kiemcentrum B-cellen wisselen af tussen de donkere zone en de lichte zone en ondergaan respectievelijk verschillende rondes van mutatie en selectie.
Donkere zone De donkere zone van het kiemcentrum ligt dicht bij de T-celzone in de lymfeklier en bestaat uit kiemcentrum B-cellen en reticulaire cellen die lijken op folliculaire dendritische cellen. De B-cellen in de donkere zone van het kiemcentrum worden centroblasten genoemd. Ze zijn groter dan de cellen in de lichte zone van het kiemcentrum en zijn proliferatiever (d.w.z. ondergaan meer celdeling). Somatische hypermutatie, een proces waarbij het enzym activatie-geïnduceerd cytidine deaminase (AID) willekeurig de variabele regio's van het antilichaam muteert en hun affiniteit voor het antigeen verandert, vindt plaats in de donkere zone. Daarnaast prolifereren B-cellen die positief geselecteerd zijn in de lichte zone omdat ze B-celreceptoren met een hoge affiniteit voor het antigeen tot expressie brengen, uitgebreid in de donkere zone. Dit proces wordt klonale expansie genoemd. Na somatische hypermutatie en voordat ze de lichte zone bereiken, worden de oude B-celreceptoren op het oppervlak van de B-cellen vervangen door de nieuwe, gemuteerde B-celreceptoren. B-cellen die na somatische hypermutatie B-celreceptoren tot expressie brengen met een verlaagde affiniteit voor het antigeen ondergaan apoptose, terwijl B-cellen die na somatische hypermutatie B-celreceptoren tot expressie brengen met een verhoogde affiniteit voor het antigeen migreren naar de lichte zone voor verdere selectie. Somatische hypermutatie is een cellulair mechanisme waarmee het immuunsysteem zich aanpast aan nieuwe, vreemde elementen waarmee het geconfronteerd wordt (bijv. micro-organismen).
Lichte zone De lichte zone bestaat uit kiemcentrum B-cellen en folliculaire helper-T-cellen. Deze zone ligt dicht bij de lymfeklier en in de buurt van het netwerk van folliculaire dendritische cellen. De kiemcentrum B-cellen in de lichte zone, ook wel centrocyten genoemd, zijn kleiner, komen minder vaak voor en delen minder dan de kiemcentrum B-cellen in de donkere zone. De nabijgelegen folliculaire dendritische cellen presenteren het antigeen aan de kiemcentrum B-cellen in de lichte zone die eerder in de donkere zone gemuteerd waren. De cellen met de hoogste affiniteit voor het antigeen kunnen binden aan en hulp ontvangen van folliculaire helper-T-cellen die T-celreceptoren hebben die specifiek zijn voor hetzelfde antigeen. De kiemcentrum B-cellen in de lichte zone concurreren daarom om antigeen en stimulatie door folliculaire helper-T-cellen. Het mechanisme waardoor dit gebeurt, is dat wanneer de B-celreceptor het antigeen bindt dat door de folliculaire dendritische cellen wordt gepresenteerd, het antigeen wordt geïnternaliseerd. Vervolgens wordt het antigeen gebonden door MHC klasse II en gepresenteerd op het oppervlak van de B-cel aan de T-celreceptor, waardoor de B-cel geholpen kan worden door de folliculaire helper-T-cel. Kiemcentrum B-cellen die het best in staat zijn om antigeen te presenteren aan folliculaire helper-T-cellen en het sterkste B-celreceptorsignaal produceren, worden positief geselecteerd in de lichte zone van het kiemcentrum. Positieve selectie van kiemcentrum B-cellen in de lichte zone resulteert dus in B-cellen die antilichamen met een hoge affiniteit voor het antigeen tot expressie brengen. De B-cellen die positief worden geselecteerd in de lichte zone beginnen cMyc tot expressie te brengen, wat het kiemcentrum en de proliferatie van de B-cellen in het kiemcentrum reguleert. Ten slotte worden de positief geselecteerde kiemcentrum B-cellen (cMyc+) "gelicentieerd", wat betekent dat ze klaar zijn om terug te worden gestuurd naar de donkere zone van het kiemcentrum, waar ze verder zullen prolifereren en gemuteerd zullen worden door somatische hypermutatie.
Proces thumb|Folliculair lymfoom met kiemcentrum. thumb|Ontwikkeling van een kiemcentrum In lymfeklieren nemen volwassen perifere B-cellen, bekend als folliculaire B-cellen (Fo-cellen), antigenen op van folliculaire dendritische cellen (FDC's) en presenteren deze vervolgens aan verwante CD4+ folliculaire helper-T-cellen (TFH-cellen) op de grens tussen het interfolliculaire T-celgebied en de B-celzone (ook wel lymfoïde follikels genoemd).