thumb|upright=1.5|Reticulumcellen in de lever samen met lymfocyten thumb|Structuur van het reticulaire celnetwerk. Het reticulumcelnetwerk wordt gevormd door fibroblastische reticulumcellen (FRC's) waarvan de celmembranen een kern van collageenvezels omhullen die fungeert als een geleidingssysteem voor de distributie van kleine moleculen.Ramon Roozendaal, Reina E. Mebius, Georg Kraal, The conduit system of the lymph node, International Immunology, Volume 20, Issue 12, December 2008, Pages 1483–1487, https://doi.org/10.1093/intimm/dxn110 In de meeste andere weefsels bevinden collageenvezels zich daarentegen buiten de celmembranen, waar ze de extracellulaire matrix vormen. Inzet: grafische structuur die de FRC's in het afgebeelde netwerk weergeeft als "knooppunten" (cirkels) en de directe verbindingen ertussen als "randen" (lijnen). Vorm en lengte van de vezels worden niet in de grafiek weergegeven.
Een reticulumcel is een type fibroblast dat collageen type III synthetiseert en gebruikt om extracellulaire reticuluaire vezels te produceren. Reticuluaire vezels zijn dunne, draadachtige structuren met een diameter van 0,5 tot 2 um.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh?term=D05.750.078.850 National Library of Medicine Reticulaire vezels kruisen elkaar en vormen een spinnenwebachtige structuur.Textor J, Mandl JN, de Boer RJ (2016) The Reticular Cell Network: A Robust Backbone for Immune Responses. PLoS Biol 14(10): e2000827. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2000827 Reticulumcellen bieden structurele ondersteuning, omdat ze de dunne netwerken van vezels produceren en onderhouden die het raamwerk vormen voor de meeste lymfoïde organen. In tegenstelling tot de meeste fibroblasten, die zich uitsluitend bezighouden met het handhaven van de weefselintegriteit, vervullen reticulumcellen aanvullende functies die essentieel zijn voor immuuncommunicatie, antigeentransport en het in stand houden van lymfocyten in het lichaam.
Reticulumcellen komen voor in veel organen, waaronder de milt, lymfeklieren en nieren. Er bestaan verschillende typen reticulumcellen, waaronder epitheel-, mesenchym- en fibroblastische reticulumcellen. Fibroblastische reticulumcellen zijn betrokken bij het sturen van B-cellen en T-cellen naar specifieke gebieden binnen het weefsel, terwijl epitheel- en mesenchym reticulumcellen geassocieerd worden met bepaalde gebieden van de hersenen. Deze reticulumcellen zijn niet beperkt tot één enkele locatie, vorm of functie. In plaats daarvan bestaan ze uit verschillende subtypes, elk met een unieke structuur, functie en oorsprong. In lymfeklieren vormen reticulumcellen bijvoorbeeld de basis van het reticulumnetwerk dat de interacties tussen witte bloedcellen ondersteunt. In de milt daarentegen helpen soortgelijke reticulumcellen bij het reguleren van immuunreacties en activeringsprocessen.
Fibroblastische reticulumcellen geven lymfeklieren de flexibiliteit om uit te rekken en samen te trekken, zodat ze tijdens een actieve immuunreactie naïeve lymfocyten kunnen vasthouden. Podoplanine (PDPN) handhaaft de spanning in het fibroblastische reticulumcellen-netwerk onder homeostatische omstandigheden. Deze functie wordt geremd tijdens een immuunreactie, wanneer een instroom van dendritische cellen die CLEC2 tot expressie brengen, de PDPN-gemedieerde contractiliteit van de fibroblastische reticulumcellen remt.
De oorsprong van reticulumcellen kan worden herleid tot mesenchymstromavoorlopercellen. Deze voorlopercellen kunnen differentiëren tot verschillende structurele ondersteunende cellen, afhankelijk van het omringende weefsel. Zoals aangetoond door Lütge, Pikor en Ludewig (2021), vormen reticulumcellen in secundaire lymfoïde organen geen homogene groep cellen, maar bestaan ze uit vele subtypes, gedefinieerd door hun positie in het lichaam en de expressie van celmarkers zoals podoplanine (PDPN) en ER-TR7 (fibroblasten monoklonaal antilichaam).Lütge, M., Pikor, N. B., & Ludewig, B. (2021). Differentiation and activation of fibroblastic reticular cells. Immunological Reviews, 302(1), 32–46. https://doi.org/10.1111/imr.12981
Rol in de productie en homeostase van B- en T-cellen Reticulumcellen spelen een centrale rol in de ontwikkeling en homeostase van zowel B- als T-cellen. Binnen de lymfeklier vormen fibroblastische reticulumcellen een 3D-netwerk dat fungeert als zowel een structurele omtrek als een communicatienetwerk voor immuunsignalering. Immuunsignalering is cruciaal voor het overleven van het menselijk lichaam. Deze specifieke structuren stellen T-cellen in staat efficiënt door de lymfeklier te migreren, waarbij ze antigenen scannen die door dendritische cellen worden gepresenteerd. In de T-celzones van lymfeklieren, zoals hierboven beschreven, scheiden reticulumcellen interleukine-7 (IL-7) af. Dit is een cytokine dat essentieel is voor zowel het behoud als de overleving van T-cellen. Link et al. (2007) toonden aan dat wanneer lymfeklieren of door reticulumcellen geproduceerde IL-7 verstoord raken, de overleving van T-cellen significant afneemt.Link, A., Vogt, T. K., Favre, S., Britschgi, M. R., Acha-Orbea, H., Hinz, B., Cyster, J. G., & Luther, S. A. (2007). Fibroblastic reticular cells in lymph nodes regulate the homeostasis of naïve T cells. Nature Immunology, 8(11), 1255–1265. https://doi.org/10.1038/ni1513
Daarnaast scheiden deze reticulumcellen ook CCL19 af, een chemokine die de beweging van T-cellen reguleert en tevens bijdraagt aan het algehele welzijn van T-cellen. Het evenwicht tussen deze twee signaalmoleculen zorgt ervoor dat T-cellen functioneel blijven en snel kunnen reageren op aangeboden antigenen. Naast T-cellen zijn reticulumcellen eveneens essentieel voor de homeostase van B-cellen. Volgens Cremasco et al. (2014) produceren reticulumcellen BAFF (B-celactiverende factor), een overlevingssignaal dat helpt om B-celpopulaties in lymfefollikels in stand te houden. Experimentele verwijdering van reticulumcellen toonde aan dat de B-celorganisatie instort. Deze ontdekking benadrukt dat stromacellen niet alleen passieve structuren zijn, maar ook actieve regulatoren van de overleving en ruimtelijke ordening van lymfocyten.Cremasco, V., Woodruff, M. C., Onder, L., Cupovic, J., Nieves-Bonilla, J. M., Schildberg, F. A., Chang, J., Harvey, C. J., Wucherpfennig, B., Ludewig, B., Carroll, M. C., & Turley, S. J. (2014). B cell homeostasis and follicle confines are governed by fibroblastic reticular cells. Nature Immunology, 15(8), 973–981. https://doi.org/10.1038/ni.2965
Samenvattend laat de communicatie tussen verworven immuuncellen zien dat de B- en T-zones sterk afhankelijk zijn van het reticulaire netwerk, dat de hierboven beschreven kleine moleculen en antigenen transporteert. Dit reticulaire celnetwerk helpt de juiste verdeling van immuuncellen te handhaven en voorkomt overmatig gebruik van één specifiek type B- of T-cel door het immuunsysteem. Door het beïnvloeden van antigeentransport en diverse cel-tot-cel-signalering zorgen reticulaire cellen ervoor dat de immuunrespons op cellulair niveau zowel in balans als efficiënt blijft. Hun structuur en communicatie ondersteunen de coördinatie van het verworven immuunsysteem.
Functie bij ziekte en immuniteit en klinische relevantie Reticulumcellen doen veel meer dan alleen witte bloedcellen ondersteunen. Ze beïnvloeden actief immuunreacties tijdens ziekte en herstel. Zoals eerder vermeld, maakt hun gecombineerde rol in structuur en signalering ze cruciaal voor zowel de aangeboren als de verworven immuniteit. Li et al. (2021) leggen uit dat fibroblastische reticulumcellen in lymfeklieren de structuur organiseren, die bloedcellen rekruteren en antigenen presenteren. Bovendien is aangetoond dat ze ook interacties tussen dendritische cellen, macrofagen en lymfocyten induceren. Dit type organisatie, uitgevoerd door de reticulumcellen, zorgt ervoor dat immuunreacties in de juiste volgorde plaatsvinden, waardoor een adequate respons mogelijk wordt.Li, L., Lu, Y., Zhou, L., Shi, S., Zhu, X., & Zhang, L. (2021). Lymph node fibroblastic reticular cells steer immune responses. Trends in Immunology. https://doi.org/10.1016/j.it.2021.06.002
In een pathologische omgeving passen reticulumcellen zich aan om ontstekingen en weefselhervorming te reguleren. Bijvoorbeeld, bij chronische infecties of auto-immuunziekten kan een vertraagde activering van reticulumcellen de structuur van de lymfeklier veranderen en immuunreacties remmen of juist versterken. Mueller en Germain (2015) ontdekten dat overmatige signalering vanuit reticulumcellen bijdraagt aan immuundysregulatie, wat leidt tot aandoeningen in het lichaam zoals fibrose. Omgekeerd is aangetoond dat gecontroleerde activering de immuunbescherming juist kan versterken.Mueller, S. N., & Germain, R. N. (2015). Stromal cell contributions to the homeostasis and functionality of the immune system. Nature Reviews Immunology, 15(12), 729–740. https://doi.org/10.1038/nri3846 Tijdens een chronische infectie, zoals met hiv-1, verhogen regulatoire T-cellen de productie van TGF-β1, wat fibroblastische reticulumcellen ertoe aanzet hun productie van extracellulaire matrix aanzienlijk te verhogen. Naïeve T-cellen kunnen geen fysiek contact meer maken met fibroblastische reticulumcellen en verliezen de toegang tot IL-7, wat resulteert in wijdverspreide T-celdood en langdurige immuundeficiëntie.Fletcher, A., Acton, S. & Knoblich, K. Lymph node fibroblastic reticular cells in health and disease. Nat Rev Immunol 15, 350–361 (2015). https://doi.org/10.1038/nri3846
Recent onderzoek legt ook een verband tussen fibroblastische reticulumcellen en antitumorale immuniteit. In een onderzoek in Cell uit 2025 ontdekten Onder et al. dat reticulumcellen in de buurt van tumoren bij longkanker unieke omgevingen creëren die cytotoxische T-cellen in staat stellen dieper in de tumor door te dringen. Deze gespecialiseerde reticulumcellen vormen in feite paden die T-cellen dieper in het kankerweefsel leiden, waardoor de immuunrespons en de tumorregulatie in het lichaam verbeteren. De bevindingen suggereren dat reticulumcellen, waarvan voorheen werd gedacht dat ze alleen in lymfeweefsels voorkwamen, immuunomgevingen binnen tumoren kunnen hervormen. Dit opent vele nieuwe mogelijkheden voor kankerbehandeling in de geneeskunde.Onder, L., Papadopoulou, C., Lütge, A., Cheng, H.-W., Lütge, M., Perez-Shibayama, C., Gil-Cruz, C., De Martin, A., Kurz, L., Cadosch, N., Pikor, N. B., Rodriguez, R., Born, D., Jochum, W., Leskow, P., Dutly, A., Robinson, M. D., & Ludewig, B. (2025). Fibroblastic reticular cells generate protective intratumoral T cell environments in lung cancer. Cell, 188(2), 430–446. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.042
Bovendien helpen reticulumcellen de balans tussen immuunactivering en tolerantie te bewaren. Door de toegankelijkheid van cytokinen en antigenen te reguleren, voorkomen ze overmatige immuunreacties in cellen die weefsels van de gastheer zouden kunnen beschadigen. Via deze methoden fungeren ze als immuunregulatoren, waardoor het lichaam zeer sterke afweerreacties tegen ziekteverwekkers op gang brengt en tegelijkertijd potentiële schade minimaliseert. Steeds meer onderzoek wijst uit dat reticulumcellen een potentieel belangrijke factor zijn in de regulatie van ziekten, waarbij ze de verbinding leggen tussen immuniteit, weefselherstel en ontstekingsremming in het lichaam.
Toekomstige toepassingen Reticulumcellen werden ooit beschouwd als passieve structurele elementen. Ze worden echter nu erkend als potentiële regulatoren van de immuunfunctie. Hun invloed strekt zich uit van het organiseren van lymfatisch weefsel tot het sturen van immuunreacties en het bijdragen aan tumorregulatie. Naarmate onderzoekers de complexiteit van deze cellen blijven ontrafelen, worden nieuwe technologieën zoals single-cell RNA-sequencing gebruikt om meer inzicht te krijgen in hun genetische diversiteit en levensvatbaarheid in het lichaam.