thumb|upright=1.5|Tijdens de eliminatiefase zijn immuun effectorcellen zoals cytotoxische T-cellen en NK-cellen, met behulp van dendritische cellen en T-helpercellen, in staat tumorcellen te herkennen en te elimineren. thumb|upright=1.5|Microscopische opname met zeer hoge vergroting van tumor-infiltrerende lymfocyten bij darmkanker. H&E-kleuring. Tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL's) zijn witte bloedcellen die de bloedbaan hebben verlaten en naar een tumor zijn gemigreerd. Ze omvatten T-cellen en B-cellen en maken deel uit van de grotere categorie 'tumor-infiltrerende immuuncellen', die bestaat uit zowel mononucleaire als polymorfonucleaire immuuncellen (d.w.z. T-cellen, B-cellen, NK-cellen, macrofagen, neutrofiele granulocyten, dendritische cellen, mestcellen, eosinofiele granulocyten, basofiele granulocyten, enz.) in variabele verhoudingen. Hun aantal varieert met het tumortype en -stadium en is in sommige gevallen gerelateerd aan de ziekteprognose.
TIL's zijn vaak te vinden in het tumorstroma en in de tumor zelf. Hun functies kunnen dynamisch veranderen gedurende de tumorprogressie en als reactie op chemotherapie.
TILs spelen een rol bij het doden van tumorcellen. De aanwezigheid van lymfocyten in tumoren wordt vaak geassocieerd met betere klinische resultaten (na een operatie of immunotherapie).
Detectie en kenmerken TILs worden vaak zwevend in de tumor aangetroffen zonder daadwerkelijke penetratie of werking op de tumorcellen. Histologische definities voor TILs variëren.
CD3 is gebruikt om lymfocyten in tumormonsters te detecteren. Tumor-immuunfiltratie kan ook worden bepaald met behulp van genexpressiemethoden zoals DNA-microarray of RNA-sequencing via deconvolutiemethoden zoals CIBERSORT.. Dergelijke methoden maken systematische telling van TILs en karakterisering van het tumormicro-omgeving mogelijk in diverse kankertypen en in duizenden tumoren, een aanpak die grotendeels is ontwikkeld door Ash Alizadeh, Ajit Johnson en anderen. Detectie van genexpressie specifiek voor verschillende soorten immuuncelpopulaties kan vervolgens worden gebruikt om de mate van lymfocyteninfiltratie te bepalen, zoals is aangetoond bij borstkanker. Een actieve immuunomgeving binnen de tumor duidt vaak op een betere prognose, zoals kan worden vastgesteld aan de hand van de immunologische constante van afstoting.
Gebruik bij autologe celtherapie Ze zijn essentieel voor een experimentele autologe celtherapie (Contego) voor uitgezaaid melanoom. Bij autologe celtherapie worden cellen getransplanteerd die afkomstig zijn van het eigen weefsel van de patiënt. Autologe TIL-therapie voor uitgezaaid melanoom heeft een brede T-celherkenning van zowel gedefinieerde als ongedefinieerde tumorantigenen tegen alle humaan leukocytenantigeen (HLA)-restricties. Restrictie verwijst naar het feit dat een T-cel kan interageren met een eigen HLA-molecuul en een vreemd peptide dat eraan gebonden is, maar alleen op het antigeen zal reageren wanneer het gebonden is aan een specifiek HLA-molecuul.
TILs kunnen niet alleen overgeëxpresseerde zelf/melanocyt-differentiatie-antigenen herkennen, zoals Melan-A/MART-1 (melanoomspecifiek), gp100, tyrosinase en survivine, maar TILs kunnen ook andere onbekende antigenen herkennen die specifiek zijn voor de tumor en de individuele patiënt.
Gebruik bij adoptieve T-celtherapie Geschiedenis Het gebruik van TILs als adoptieve celtherapie voor de behandeling van kanker werd als eerste toegepast door Dr. Steven Rosenberg en collega's van de afdeling Chirurgie van het National Cancer Institute (NCI). Adoptieve celtherapie is de overdracht van cellen naar een patiënt. De cellen kunnen afkomstig zijn van de patiënt zelf of van een ander individu. Rosenberg en collega's hebben meer dan twee decennia lang klinische studies uitgevoerd met adoptieve TIL-celtherapie voor melanoom. Adoptieve TIL-celtherapie is nu een routinebehandeling in centra over de hele wereld, waaronder het MD Anderson Cancer Center, waar de objectieve responspercentages die oorspronkelijk bij het NCI werden waargenomen, zijn gereproduceerd. Verschillende centra hebben momenteel protocollen voor TIL-therapie opgesteld voor de behandeling van melanoom, waaronder het MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, het Ella Institute in het Sheba Hospital, Israël, en het Copenhagen University Hospital in Herlev, Denemarken.
Proces thumb|upright=1.5|Kankerspecifieke T-cellen kunnen worden verkregen door fragmentatie en isolatie van tumorinfiltrerende lymfocyten, of door genetische modificatie van cellen uit perifeer bloed. De cellen worden geactiveerd en gekweekt vóór transfusie in de ontvanger (tumorpatiënt).
Bij adoptieve T-celtherapie worden tumorinfiltrerende lymfocyten (TILs) ex vivo gekweekt uit chirurgisch verwijderde tumoren die in kleine fragmenten zijn gesneden, of uit suspensies van individuele cellen die uit de tumorfragmenten zijn geïsoleerd. Er worden meerdere afzonderlijke culturen opgezet, apart gekweekt en getest op specifieke tumorherkenning. De TILs worden gedurende enkele weken gekweekt met een hoge dosis IL-2 in 24-welletjes platen. Geselecteerde TIL-lijnen die de beste tumorreactiviteit vertonen, worden vervolgens verder gekweekt in een "snel expansieprotocol" (REP), waarbij anti-CD3-activering gedurende een typische periode van twee weken wordt gebruikt. De uiteindelijke TIL na het REP wordt via een infusie terug de patiënt ingebracht. Het proces kan ook een voorbereidend chemotherapieschema omvatten om endogene lymfocyten te verwijderen, zodat de adoptief overgedragen TILs voldoende toegang hebben om de tumorhaarden te omringen. Dit chemotherapieschema wordt 7 dagen vóór de infusie van de geëxpandeerde TIL's gegeven.. Dit omvat een voorbehandeling met een combinatie van fludarabine en cyclofosfamide. Lymfocytenuitputting wordt geacht de negatieve effecten van andere lymfocyten te elimineren die kunnen concurreren om groeifactoren en de antitumorwerking van de TIL's kunnen verminderen, door regulerende of remmende lymfocytenpopulaties uit te putten.
Klinisch succes De combinatie van TILs met een hoge dosis IL-2 heeft in meerdere klinische onderzoeken aangetoond dat bijna 50% of meer van de patiënten effectief reageert.Samenvattend is gebleken dat TIL-therapie in klinische onderzoeken een volledige en duurzame regressie van uitgezaaid melanoom teweegbrengt. Bij ongeveer de helft van de patiënten werd een tumorreductie van 50% of meer waargenomen. Sommige patiënten vertoonden een volledige respons, waarbij jaren na de behandeling geen detecteerbare tumor meer aanwezig was. In één klinisch onderzoek hadden 19 van de 93 met TILs behandelde patiënten een volledige remissie die langer dan 3 jaar aanhield.
In een gerandomiseerd fase III-onderzoek dat tussen 2014 en 2022 in Denemarken en Nederland werd uitgevoerd, vonden onderzoekers dat behandeling met TILs superieur was aan ipilimumab bij uitgezaaid melanoom.
Er lopen momenteel klinische onderzoeken naar het gebruik van TILs voor de behandeling van kankers van het spijsverteringskanaal, zoals darmkanker,https://clinicaltrials.gov/study/NCT01174121 Clinical trial number NCT01174121 for "A Phase II Study Using Short-Term Cultured, CD8+-Enriched Autologous Tumor-infiltrating Lymphocytes Following a Lymphocyte Depleting Regimen in Metastatic Digestive Tract Cancers" at ClinicalTrials.gov en kankers die verband houden met het humaan papillomavirus (HPV), zoals baarmoederhalskanker.https://clinicaltrials.gov/study/NCT01585428 Clinical trial number NCT01585428 for "A Phase II Study of Lymphodepletion Followed by Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocytes and High-Dose Adesleukin for Human Papillomavirus-Associated Cancers" at ClinicalTrials.gov Bij darmkanker worden TILs geassocieerd met kankers met microsatellietinstabiliteit, zoals bij het syndroom van Lynch. TILs worden ook geassocieerd met de meest effectieve immuuncheckpointremmertherapie bij maag-darmkankers. Ze zijn een belangrijke prognostische factor bij melanoom en hogere niveaus worden geassocieerd met een betere prognose. TILs worden ook geassocieerd met betere resultaten bij epitheliale eierstokkanker.
Het gebruik van TILs voor de behandeling van andere tumortypen, waaronder long-, eierstok-, blaas- en borstkanker, wordt onderzocht.
Combinaties van kankerbehandelingen TIL-therapie in combinatie met een eerdere immunotherapiebehandeling, zoals IL-2 en anti-CTLA4 (ipilimumab), liet in klinische studies hogere responspercentages en duurzamere responsen zien. Dit suggereert een synergetisch effect van eerdere immunotherapie met TIL-therapie. Huidige studies onderzoeken de rol van chemotherapeutische geneesmiddelen in combinatie met TIL-therapie om verbeterde responspercentages en synergetische werkzaamheid te beoordelen.
Zie ook Tumorgeassocieerde macrofaag
Categorie:Cel Categorie:Immunologie Categorie:Histologie Categorie:Anatomie