Slijmvlies geassocieerde invariante T-cellen (MAIT-cellen) vormen een subgroep van T-cellen in het immuunsysteem die aangeboren, effectorachtige eigenschappen vertonen. Bij een slijmvlies geassocieerde invariante T-cel is de T-celreceptor-α-keten (bijna) altijd hetzelfde bij verschillende cellen van dit type. Daardoor herkent deze cel een beperkter specifiek type antigenen.
Bij mensen worden MAIT-cellen aangetroffen in het bloed, de lever, de longen en de slijmvliezen, waar ze beschermen tegen microbiële activiteit en infecties. Het MHC-I-achtige eiwit MR1 is verantwoordelijk voor de presentatie van door bacteriën geproduceerde vitamine B2- en B9-metabolieten aan MAIT-cellen. Na de presentatie van een vreemd antigeen door MR1 scheiden MAIT-cellen pro-inflammatoire cytokines af en zijn ze in staat bacterieel geïnfecteerde cellen te lyseren. MAIT-cellen kunnen ook worden geactiveerd via MR1-onafhankelijke signalering. Naast het bezitten van aangeboren-achtige functies, ondersteunt deze T-celsubgroep de verworven immuunrespons en heeft een geheugenachtig fenotype. Bovendien wordt aangenomen dat MAIT-cellen een rol spelen bij auto-immuunziekten, zoals multiple sclerose, artritis en inflammatoire darmziekten, hoewel er nog geen definitief bewijs is gepubliceerd.
Moleculaire kenmerken MAIT-cellen vormen een subgroep van alfa-bèta-T-cellen die gekenmerkt worden door een semi-invariante T-celreceptor-alfa (TCRα)-keten. De TCRα ontstaat door de herschikking van de variabele (V) en verbindende (J) gensegmenten TRAV1-2/TRAJ12/20/33 van de TCRα tijdens V(D)J-recombinatie in de celkern. TRAJ33 wordt echter vaker tot expressie gebracht dan TRAJ12 en TRAJ20. Door de geringe diversiteit in de TCRα-keten is de T-celreceptor in MAIT-cellen meer geconserveerd dan in andere T-celsubgroepen. Bovendien kan de TCRα-keten slechts met een beperkt aantal mogelijke TCRβ-ketens combineren om een functionele MAIT-cel-T-celteceptor te vormen, wat de T-celreceptor-diversiteit verder beperkt.
MAIT-cellen werden aanvankelijk gespecificeerd als T-cellen die de T-celreceptor-coreceptoren CD4 of CD8 niet op het celoppervlak tot expressie brengen. Recent zijn echter CD8+ MAIT-cellen waargenomen. Bij mensen brengen MAIT-cellen hoge niveaus van CD161, de interleukine-18 (IL-18)-receptor en de chemokine-receptoren CCR5, CXCR6 en CCR6 tot expressie op het celoppervlak. Bovendien, als indicatie van hun geheugenachtige fenotype in de periferie, vertonen volwassen MAIT-cellen een CD44+, CD45RO+, CCR7-, CD62Llaag-fenotype.
Ontwikkeling en aanwezigheid in het lichaam Net als alle T-celsubtypen ontwikkelen MAIT-cellen zich in de thymus. Hier herschikken T-cellen hun T-celreceptoren (TCR's) en worden ze onderworpen aan TCR-affiniteitstesten als onderdeel van positieve en negatieve selectie. In plaats van selectie op MHC-I- of MHC-II-moleculen te ondergaan, interageren MAIT-cellen echter met het MHC-I-achtige molecuul MR1 op thymocyten. MR1 dient ook als het antigeenpresenterende molecuul buiten de thymus dat bindt aan TCR en MAIT-cellen activeert. MAIT-cellen vertonen effectorachtige eigenschappen voordat ze de thymus verlaten, waardoor ze vaak worden beschreven als aangeboren-achtige T-cellen in het perifere weefsel. Dit thymische ontwikkelingsproces wordt zowel in muizen als in menselijke MAIT-celpopulaties aangetroffen.
Bij gezonde mensen worden MAIT-cellen gevonden in de longen, lever, gewrichten, bloed en slijmvliesweefsels, zoals het darmslijmvlies. In totaal maken MAIT-cellen ongeveer 5% van de perifere T-celpopulatie uit. MAIT-cellen komen het meest voor in de lever, waar ze gewoonlijk 20-40% van de T-celpopulatie uitmaken. Bovendien zijn parenchymale en niet-parenchymale levercellen efficiënte antigeenpresenterende cellen voor MAIT. De totale populatie MAIT-cellen bij muizen is ongeveer tien keer kleiner dan de populatie MAIT-cellen bij mensen.
Hoewel MAIT-cellen direct na het verlaten van de thymus effector-eigenschappen vertonen, kunnen ze zich ook klonaal vermeerderen in de periferie en antigeengeheugen ontwikkelen. Op deze manier vertonen MAIT-cellen zowel aangeboren als verworven eigenschappen.
Activering van MAIT-cellen thumb|upright=1.5|Activering MAIT-cellen kunnen op verschillende manieren worden geactiveerd, al dan niet via MR1-gemedieerde antigeenpresentatie. MR1-onafhankelijke en MR1-afhankelijke activering leiden echter tot afzonderlijke functies van MAIT-cellen als onderdeel van een immuunrespons. Tijdens MR1-onafhankelijke activering tegen mycobacteriën binden MAIT-cellen extracellulair IL-12, dat vaak wordt afgescheiden door gestreste macrofagen. Als reactie op IL-12 produceren en scheiden MAIT-cellen interferon-gamma (IFN-γ) af, een cytokine dat macrofagen activeert, bijdraagt aan de rijping van dendritische cellen en de expressie van MHC-II op antigeenpresenterende cellen bevordert. MAIT-cellen scheiden ook IL-17 af, een belangrijk pro-inflammatoir cytokine, na binding aan IL-23.
MAIT-cellen worden ook geactiveerd op een MR1-afhankelijke manier, waarbij de semi-invariante T-celreceptor van een MAIT-cel bindt aan het MR1-eiwit dat het antigeen presenteert. Terwijl de meeste T-celsubtypen T-celreceptoren hebben die peptide- of lipide-gebaseerde antigenen herkennen in associatie met MHC of CD1, zijn MAIT-cellen uniek omdat ze kleine moleculen herkennen die ontstaan tijdens de biosynthese van vitamine B2 (riboflavine) en B9 (foliumzuur). De vitamine B2-gerelateerde moleculen die MAIT-cellen activeren, zijn chemisch instabiel en ondergaan spontane afbraak in water, hoewel ze nu met succes chemisch gesynthetiseerd en geïsoleerd zijn. Riboflavine en foliumzuur zijn beide cruciale componenten van de metabolische routes in bacteriën. Wanneer MR1 zich bindt aan deze kleine moleculen en tot expressie komt op het oppervlak van antigeenpresenterende cellen, bindt de MAIT T-celreceptor zich vervolgens aan MR1, wat leidt tot MAIT-celactivering, klonale vermeerdering, geheugen en een reeks antimicrobiële reacties. Hoewel MAIT-celactivering bescherming biedt tegen sommige pathogenen, kan het ook inflammatoire cytokines produceren die de immunopathologie en gastritis bij chronische infectie door Helicobacter pylori verergeren.
MAIT-celantigenen MAIT-cellen worden geactiveerd door verbindingen afkomstig van de bacteriële biosynthese van vitamine B2 (riboflavine). In 2014 werd de exacte identiteit van de antigenen vastgesteld als de verbindingen 5-OP-RU (5-(2-oxopropylideenamino)-6-D-ribitylaminouracil) en 5-OE-RU (5-(2-oxoethylideenamino)-6-D-ribitylaminouracil). Beide verbindingen zijn zeer potent in het activeren van MAIT-cellen, maar zijn chemisch instabiel. Beide zijn chemisch gesynthetiseerd, gestabiliseerd en gekarakteriseerd in het oplosmiddel DMSO, waardoor de instabiele verbindingen als reagentia gebruikt kunnen worden voor onderzoek naar MAIT-cellen.
Er is ook een chemisch stabiel antigeen gecreëerd dat functioneel vergelijkbaar is met 5-OP-RU.
Uit een onderzoek uit 2017 bleek ook dat sommige veelvoorkomende geneesmiddelen en geneesmiddelachtige moleculen de functie van MAIT-cellen bij zoogdieren kunnen moduleren.
De voorloper van MAIT-celantigenen kan de darm-bloedbarrière passeren en is nodig voor de ontwikkeling van MAIT-cellen. Bovendien kan serum van menselijke patiënten MAIT-cellen activeren op een MR1-afhankelijke manier.
MR1 Net als MHC-I wordt MR1 in een grote verscheidenheid aan cellen aangetroffen en is het geassocieerd met β2-microglobuline. Het is echter nog niet duidelijk of bepaalde celtypen, zoals myeloïde of epitheelcellen, vaker antigenen vertonen voor MAIT. Terwijl MHC-I-allelen extreem divers zijn in menselijke populaties, is MR1 niet-polymorf en sterk geconserveerd. Sterker nog, bij een vergelijking van de genetische inhoud van mensen en muizen is er een overeenkomst van 90% in de coderende sequenties van MR1. Bovendien verschillen de ligandbindende groeven van MR1-moleculen van die van MHC-I-moleculen doordat ze kleiner zijn en specifiek metabolische producten van bacteriën binden.
MR1 wordt intracellulair aangetroffen in het endoplasmatisch reticulum en interageert met enkele van de gebruikelijke MHC-laadcomplexcomponenten en chaperonne-eiwitten (bijv. TAP, ERp57 en tapasine). De belading van vitamine B-metabolische moleculen op MR1 vindt plaats op een andere manier dan de belading van peptiden op MHC-I. De specifieke details van dit proces moeten echter nog verder worden onderzocht.
In gezonde cellen wordt MR1 spaarzaam op het celoppervlak tot expressie gebracht. De expressie van MR1 op het oppervlak wordt echter verhoogd na celinfectie of de introductie van een bacterieel geproduceerd MR1-ligand. Eenmaal tot expressie gebracht op het oppervlak, bindt MR1, met zijn antigeenligand covalent gebonden, aan de juiste MAIT-cel-T-celrecetor.
Microbiële en virale respons thumb|upright=1.5|Functies MAIT-cellen vertonen effectorachtige eigenschappen, waardoor ze direct na activering kunnen reageren op microbiële pathogenen. Op een MR1-afhankelijke manier reageren MAIT-cellen op bacteriën door cytokinen te produceren en hun cytotoxische functies te versterken. Na T-celreceptorbinding en activering scheiden MAIT-cellen verschillende cytokinen af, waaronder tumornecrosefactor α (TNF-α), IFN-γ en IL-17. Deze cytokinen zijn pro-inflammatoir en activeren belangrijke cellen in de immuunrespons, zoals macrofagen en dendritische cellen. Na activering produceren MAIT-cellen ook de cytolytische moleculen perforine en granzyme B, die poriën vormen in de bacterieel geïnfecteerde cellen, wat leidt tot apoptose en de eliminatie van gevaarlijke microben uit het lichaam.
MAIT-cellen kunnen een breed scala aan microben bestrijden, waaronder Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Mycobacterium tuberculosis, Candida albicans en Salmonella enterica, om er maar een paar te noemen. Sommige soorten bacteriën, waaronder stammen van Listeria en Enterobacter, kunnen echter ontsnappen aan de bestrijding door MAIT-cellen. Deze stammen ontwijken de door MAIT-cellen gemedieerde eliminatie omdat ze ongebruikelijke riboflavine-metabolische routes hebben die geen geschikte liganden voor MR1-moleculen produceren.
Hoewel niet is aangetoond dat MAIT-cellen virussen op een T-celreceptor-afhankelijke manier bestrijden, kunnen ze wel reageren tegen virussen na stimulatie met IL-18 en andere cytokinen, zoals IL-12 en IFN-α/β. Na ontvangst van deze cytokinesignalen scheiden MAIT-cellen antivirale cytotoxische moleculen en cytokinen af die de immuunrespons ondersteunen.
Weefselherstel