De ziekte van Dent of Dentziekte is een zeldzame, erfelijke nieraandoening waarbij vooral de proximale tubulus van de nier is aangedaan. De aandoening wordt gekenmerkt door verlies van kleine eiwitten in de urine, zogenaamde laagmoleculaire proteïnurie, vaak in combinatie met verhoogde uitscheiding van calcium in de urine, nierstenen, nefrocalcinose en geleidelijk verlies van nierfunctie.
De ziekte erft meestal X-gebonden over en treft daardoor vooral mannen. Vrouwen kunnen draagster zijn en hebben meestal geen of mildere verschijnselen, maar kunnen soms ook hypercalciurie, laagmoleculaire proteïnurie of nierstenen ontwikkelen.
Kenmerken
Het meest constante kenmerk van de ziekte van Dent is laagmoleculaire proteïnurie. Daarbij komen kleine eiwitten, zoals bèta-2-microglobuline, alfa-1-microglobuline of retinolbindend eiwit, in verhoogde hoeveelheid in de urine voor. Deze eiwitten worden normaal gefilterd in de nierfilters en daarna opnieuw opgenomen in de proximale tubulus. Bij de ziekte van Dent verloopt die terugresorptie verstoord.
Andere mogelijke kenmerken zijn: hypercalciurie, een verhoogde uitscheiding van calcium in de urine; nefrocalcinose, afzetting van calciumzouten in het nierweefsel; terugkerende nierstenen; hematurie, bloed in de urine; hypofosfatemie, een verlaagd fosfaatgehalte in het bloed; kenmerken van proximale tubulusdisfunctie, zoals aminoacidurie, glucosurie of fosfaturie; groeiachterstand, rachitis bij kinderen of osteomalacie bij volwassenen; geleidelijk ontstaan van chronische nierschade.
Sommige patiënten hebben in de kindertijd alleen afwijkingen in het urineonderzoek en weinig klachten. Daardoor kan de diagnose pas later worden gesteld, bijvoorbeeld na het optreden van nierstenen of een onverklaarde achteruitgang van de nierfunctie.
Oorzaak
De ziekte van Dent wordt meestal veroorzaakt door pathogene varianten in een van twee genen op het X-chromosoom: Dentziekte type 1 ontstaat door varianten in het CLCN5-gen. Dentziekte type 2 ontstaat door varianten in het OCRL-gen, dat in oudere literatuur ook vaak als OCRL1 wordt aangeduid.
Volgens MedlinePlus heeft ongeveer 60% van de mensen met de ziekte van Dent type 1 en ongeveer 15 à 20% type 2. Bij een deel van de patiënten met een typisch ziektebeeld wordt geen afwijking in CLCN5 of OCRL gevonden. In sommige bronnen wordt voor deze groep de term Dentziekte type 3 gebruikt, maar dit is geen afzonderlijk genetisch scherp afgebakend ziektebeeld.
Pathofysiologie
De proximale tubulus is het deel van het nefron waar veel gefilterde stoffen opnieuw worden opgenomen in het bloed. Bij de ziekte van Dent is vooral de terugresorptie van laagmoleculaire eiwitten verstoord. Daardoor ontstaan tubulaire proteïnurie en andere tekenen van proximale tubulusdisfunctie.
Het CLCN5-gen codeert voor het eiwit ClC-5, dat betrokken is bij transportprocessen in cellen van de proximale tubulus. Afwijkingen in dit eiwit verstoren onder meer de endocytose van gefilterde eiwitten. Het OCRL-gen codeert voor een fosfatase dat betrokken is bij intracellulair transport. Varianten in OCRL kunnen leiden tot Dentziekte type 2, maar andere varianten in hetzelfde gen kunnen het ernstigere syndroom van Lowe veroorzaken.
Overerving
De ziekte van Dent erft meestal X-gebonden over. Mannen hebben één X-chromosoom; een pathogene variant in het betrokken gen is daarom meestal voldoende om ziekteverschijnselen te veroorzaken. Vrouwen hebben twee X-chromosomen en zijn vaak draagster. Door X-inactivatie kunnen vrouwelijke draagsters echter soms toch milde of, zelden, duidelijkere nierafwijkingen ontwikkelen.
Een aangedane vader geeft zijn X-chromosoom niet door aan zijn zonen, maar wel aan al zijn dochters. Een vrouwelijke draagster heeft bij elke zwangerschap een kans om het aangedane X-chromosoom door te geven.
Diagnose
De diagnose wordt vermoed bij een patiënt, vooral een jongen of man, met persisterende proteïnurie die niet goed past bij een klassieke glomerulaire nierziekte. Laagmoleculaire proteïnurie is hierbij een belangrijk diagnostisch aanknopingspunt. Daarnaast wordt gekeken naar hypercalciurie, nierstenen, nefrocalcinose, hypofosfatemie, hematurie, groeiproblemen en de familiegeschiedenis.
Onderzoeken die kunnen worden gebruikt zijn: urineonderzoek naar totaal eiwit, albumine, calcium en laagmoleculaire eiwitten; bloedonderzoek naar nierfunctie, elektrolyten, calcium, fosfaat, bicarbonaat, vitamine D en parathormoon; echografie van de nieren om nierstenen of nefrocalcinose op te sporen; genetisch onderzoek naar varianten in CLCN5 en OCRL.
Een nierbiopsie is meestal niet nodig om de ziekte van Dent vast te stellen. De bevindingen kunnen bovendien misleidend zijn, omdat de proteïnurie soms verkeerd wordt geïnterpreteerd als een glomerulaire aandoening, zoals focale segmentale glomerulosclerose of een vorm van nefrotisch syndroom.
Behandeling
Er bestaat geen genezende behandeling die de genetische oorzaak van de ziekte wegneemt. De behandeling is daarom ondersteunend en gericht op het voorkomen van complicaties, het behandelen van metabole afwijkingen en het opvolgen van de nierfunctie.
Mogelijke onderdelen van de behandeling zijn: regelmatige controle door een nefroloog, bij voorkeur in een centrum met ervaring met zeldzame nieraandoeningen; voldoende vochtinname en maatregelen om nierstenen te voorkomen; behandeling van nierstenen indien die klachten of obstructie veroorzaken; correctie van tekorten, bijvoorbeeld fosfaat of vitamine D, wanneer dit klinisch nodig is; overweging van citraatbehandeling bij patiënten met nierstenen of nefrocalcinose; opvolging van groei en botgezondheid bij kinderen; behandeling van chronische nierschade volgens de gebruikelijke nefrologische principes.
Thiazidediuretica kunnen de calciumuitscheiding in de urine verlagen, maar worden niet systematisch aanbevolen omdat de langetermijnvoordelen onzeker zijn en bijwerkingen zoals uitdroging en elektrolytstoornissen kunnen optreden. Ook ACE-remmers of angiotensine-receptorblokkers worden niet routinematig als niersparende behandeling aanbevolen bij de ziekte van Dent, omdat het eiwitverlies vooral tubulair en niet glomerulair van oorsprong is.
Wanneer eindstadium nierfalen ontstaat, kunnen dialyse of niertransplantatie noodzakelijk worden. Na niertransplantatie keert de ziekte doorgaans niet terug in de getransplanteerde nier, omdat het defect zich bevindt in de eigen niertubuli van de patiënt.
Prognose
Het verloop verschilt sterk tussen patiënten, zelfs binnen dezelfde familie. Sommige mensen blijven lange tijd relatief weinig klachten houden, terwijl anderen progressief nierfunctieverlies ontwikkelen. Bij aangedane mannen kan eindstadium nierfalen ontstaan tussen het derde en vijfde decennium van het leven, hoewel dit niet bij alle patiënten gebeurt.
Vrouwelijke draagsters ontwikkelen zelden ernstig nierfalen, maar kunnen wel milde urineafwijkingen, nierstenen of nefrocalcinose hebben. Daarom kan een eenmalige nefrologische evaluatie bij volwassen vrouwelijke draagsters aangewezen zijn.
Geschiedenis
De aandoening is genoemd naar de Britse arts Charles Enrique Dent. Dent en M. Friedman beschreven in 1964 twee niet-verwante Britse jongens met rachitis en niertubulaire schade, met onder meer hypercalciurie, hyperfosfaturie, proteïnurie en aminoacidurie. De term ziekte van Dent werd later gebruikt voor een groep X-gebonden tubulaire nieraandoeningen met laagmoleculaire proteïnurie en hypercalciurie.
Zie ook
Niersteen Nefrocalcinose Fanconisyndroom Chronische nierschade Syndroom van Lowe X-gebonden recessieve overerving
Bronnen, noten en/of referenties
Categorie:Nieraandoening Categorie:Genetische aandoening Categorie:Zeldzame aandoening