Cytokine-geïnduceerde killercellen (CIK-cellen) zijn een groep immuun-effectorcellen met een gemengd T-cel- en NK-cel-achtig fenotype. Ze worden gegenereerd door ex vivo incubatie van humane perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) of navelstrengbloedmononucleaire cellen met IFN-γ, anti-CD3-antilichaam, recombinant humaan interleukine 1 (IL-1 en recombinant humaan interleukine 2 (IL-2).
Normaal gesproken detecteren immuuncellen het major histocompatibility complex (MHC) dat op het oppervlak van geïnfecteerde cellen wordt gepresenteerd, wat leidt tot de afgifte van cytokinen en lyse of apoptose. CIK-cellen hebben echter het vermogen om geïnfecteerde of zelfs kwaadaardige cellen te herkennen in afwezigheid van antilichamen en MHC, waardoor een snelle en onbevooroordeelde immuunreactie mogelijk is. Dit is van bijzonder belang, omdat schadelijke cellen zonder MHC-markers niet kunnen worden opgespoord en aangevallen door andere immuuncellen, zoals T-cellen. Een bijzonder kenmerk van terminaal gedifferentieerde CD3+CD56+ CIK-cellen is dat ze zowel MHC-beperkte als MHC-onbeperkte antitumorcytotoxiciteit bezitten. Deze eigenschappen hebben CIK-cellen onder andere aantrekkelijk gemaakt als potentiële therapie voor kanker en virale infecties.
Een nieuwe subklasse van NK-cellen is zowel in vitro als in vivo gecreëerd. Deze NK-cellen, ook wel cytokine-geïnduceerde geheugenachtige natural killer-cellen genoemd, worden geïnduceerd met behulp van cytokinen, meestal een mengsel van IL-12, IL-15 en IL-18. Deze NK-cellen worden door deze cytokinen geactiveerd om een infectie te stimuleren en een verworven immuunrespons op te wekken. Indien ze samen met doelcellen, zoals tumorcellen, worden gekweekt, beschikken deze NK-cellen over geheugenachtige eigenschappen en zijn ze beter aangepast en hebben ze een effectievere verdediging.
CIK-cellen werden voor het eerst beschreven door Ingo G.H. Schmidt-Wolf aan de Universiteit Bonn in 1991, die ook de eerste klinische proef met CIK-cellen uitvoerde bij de behandeling van kankerpatiënten in 1994.
Naamgeving Ze kregen de naam "cytokine-geïnduceerde killercellen" omdat kweek met bepaalde cytokinen noodzakelijk is voor de rijping tot terminaal gedifferentieerde CIK-cellen. Verschillende bronnen noemen ze ook natuurlijke killercel-achtige T-cellen vanwege hun nauwe verwantschap met NK-cellen. Anderen stellen voor om CIK-cellen te classificeren als een subset van NKT-cellen.
Mechanisme thumb|upright=1.5|Werkingsmechanismen van CIK-cellen tegen kanker Als lymfocyten worden blootgesteld aan IFN-γ, anti-CD3-antilichaam, interleukine-1 (IL-1) en interleukine-2 (IL-2), in staat zijn om verse, niet-gekweekte kankercellen te lyseren, zowel primaire als metastatische. CIK-cellen reageren op deze lymfokines, met name IL-2, door tumorcellen te lyseren waarvan al bekend was dat ze resistent waren tegen de activiteit van NK-cellen of lymfokinegeactiveerde killercellen (LAK-cellen).
Mononucleaire cellen uit perifeer bloed of navelstrengbloed worden geëxtraheerd uit perifeer bloed of navelstrengbloed, bijvoorbeeld door middel van een eenvoudige bloedafname. De geëxtraheerde cellen worden ex vivo blootgesteld aan IFN-γ, anti-CD3-antilichaam, interleukine-1 en interleukine-2 volgens een tijdsafhankelijk schema. Deze cytokinen stimuleren sterk de proliferatie en rijping tot CIK-cellen. Na volledige rijping worden de CIK-cellen door bloedtransfusie naar de donor in een autologe transplantatie setting of naar verschillende ontvangers in een allogene setting. Bovendien is aangetoond dat CIK-cellen een relevante expressie van FcγRIIIa (CD16a) hebben, die in combinatie met klinisch bruikbare monoklonale antilichamen kan worden benut om hun activiteit op een antigeenspecifieke manier te heroriënteren. De binding van CD16a aan CD3+CD56+-cellen leidde inderdaad tot een krachtige antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) zowel in vitro als in vivo tegen eierstokkanker. De werkzaamheid van een gecombineerde aanpak (CIK + Cetuximab) tegen triple-negatieve borstkanker (TNBC), een agressieve tumor waarvoor nog steeds therapeutische opties nodig zijn, is aangetoond. Er werden verschillende primaire en metastatische TNBC-kankermuismodellen ontwikkeld, en de behandeling met CIK-cellen plus cetuximab remde de primaire tumorgroei bij muizen significant af, zowel in van patiënten afgeleide tumorxenograften als in MDA-MB-231-cellijnmodellen. Bovendien maakte deze aanpak de metastasevorming vrijwel volledig ongedaan en verbeterde de overleving aanzienlijk. Het antigeenspecifieke monoklonale antilichaam bevorderde de infiltratie van tumor- en metastatisch weefsel door CIK-cellen en leidde tot een verrijking van de CD16a+-subgroep. De gegevens benadrukken het potentieel van deze nieuwe immunotherapiestrategie, waarbij een niet-specifieke cytotoxische celpopulatie kan worden omgezet in tumorspecifieke effectoren met klinisch bruikbare antilichamen. Dit biedt niet alleen een therapeutische optie voor TNBC, maar ook een geldig alternatief voor complexere benaderingen gebaseerd op chimere antigeenreceptor-gemodificeerde cellen.
Functie Het werkingsmechanisme van CIK-cellen verschilt van dat van NK-cellen of LAK-cellen, omdat ze cellen kunnen lyseren die NK-cellen en LAK-cellen niet kunnen lyseren.
Een belangrijk kenmerk van CIK-cellen is hun dubbele fenotype, dat zowel op T-cellen als op NK-cellen lijkt. Deze unieke combinatie van T-cel- en NK-celcapaciteiten zorgt voor een krachtige en breed MHC-onafhankelijke antitumorcytotoxiciteit tegen een breed scala aan kankercellen.. Tot nu toe zijn de exacte mechanismen van tumorherkenning en gerichte cytotoxiciteit van CIK-cellen nog niet volledig begrepen. Naast herkenning via T-celreceptor/CD3 wordt NK-celachtige tumorherkenning gemedieerd door cel-celcontactafhankelijke NKG2D, DNAM-1 en NKp30. Deze receptoren en oppervlaktemarkers geven hen het vermogen om te reageren op cellen die geen major histocompatibility complex (MHC) vertonen, zoals is aangetoond door het vermogen om lysis te veroorzaken in niet-immunogene, allogene en syngene tumoren. Syngeen: genetisch identiek, of voldoende identiek en immunologisch compatibel voor transplantatie. Vooral solide en hematologische tumorcellen vertonen vaak overexpressie van NKG2D-liganden, waardoor ze een gewild doelwit zijn voor cytolyse door CIK-cellen. De herkenning is specifiek voor tumorcellen en virusgeïnfecteerde cellen, aangezien CIK-cellen geen activiteit vertonen tegen gezonde cellen.
Er is aangetoond dat immunomodulerende regulatoire T-cellen de functie van CIK-cellen remmen.
Kankerbehandeling CIK-cellen, in combinatie met de toediening van IL-2, zijn experimenteel gebruikt voor de behandeling van kanker bij muizen en mensen met een lage toxiciteit.
Klinische studies In een groot aantal fase I- en fase II-studies vertoonden autologe en allogene CIK-cellen een hoog cytotoxisch potentieel tegen een breed scala aan verschillende tumorsoorten, terwijl de bijwerkingen slechts gering waren. In veel gevallen leidde de behandeling met CIK-cellen tot volledige remissie van de tumor, een langere overlevingsduur en een verbeterde kwaliteit van leven, zelfs in gevorderde stadia van de ziekte. Momenteel is het gebruik van CIK-celtherapie beperkt tot klinische studies, maar deze therapeutische aanpak zou in de toekomst ook patiënten ten goede kunnen komen als eerstelijnsbehandeling.
International Registry on CIK Cells (IRCC) Het International Registry on CIK Cells (IRCC) werd in 2011 opgericht als een onafhankelijke organisatie, met als doel gegevens te verzamelen over klinische studies met CIK-cellen en de daaropvolgende analyse om de meest recente stand van klinisch CIK-celonderzoek te bepalen. Een specifiek aandachtspunt is daarbij de evaluatie van de werkzaamheid van CIK-cellen in klinische studies en de bijwerkingen.
International Society of CIK Cells (ISCC) De International Society of CIK Cells (ISCC) werd in 2024 opgericht om de samenwerking te bevorderen tussen mensen die behandeltherapieën met CIK-cellen ontwikkelen en onderzoeken. Over het algemeen streven de leden van de vereniging ernaar de behandelingsmogelijkheden voor kankerpatiënten te verbeteren.https://iscc-info.org/cik-cells/ International Society of CIK Cells
Toekomstige ontwikkelingen thumb|upright=1.5|Een schematische afbeelding van de verbeterde CIK-therapie. DC: dendritische cel. In studies zijn onderzoekers erin geslaagd cellen ex vivo te transfecteren met cytokinegenen, bijvoorbeeld IL-2. Genetisch gemodificeerde CIK-cellen vertoonden een verhoogde proliferatiesnelheid en een verhoogde toxiciteit. Genetisch getransfecteerde CIK-cellen werden voor het eerst in 1999 toegepast voor de behandeling van tien patiënten met uitgezaaide kanker.
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de interactie met dendritische cellen (DC's) of liever gevaccineerde DC's de antitumorwerking van CIK-cellen verder verbetert en dat gezamenlijke kweek bovendien het aantal regulatoire T-cellen in de CIK-celcultuur vermindert, wat resulteert in een verbeterde expansie en frequentie van CD3+CD56+-cellen in de geamplificeerde celpopulatie.
In vitro-studies hebben aangetoond dat CIK-cellen, die door chimere antigeenreceptoren met een antilichaam-gedefinieerde specificiteit voor verschillende tumorantigenen zijn herleid, een verbeterde selectiviteit en activering vertonen bij het aanvallen van antigeenpresenterende tumorcellen.
De in vitro en in vivo activiteit van CIK-cellen in combinatie met bispecifieke antilichamen, die cytotoxische effectorcellen met kwaadaardige doelwitten verbinden, werd versterkt in vergelijking met CIK-cellen alleen. Een bispecifiek antilichaam is een kunstmatig eiwit dat tegelijkertijd aan twee verschillende soorten antigenen of twee verschillende epitopen op hetzelfde antigeen kan binden.
Externe link Afbeelding CIK-cel
Categorie:Cel Categorie:Immunologie