OCRL is een menselijk gen op het X-chromosoom dat codeert voor het enzym OCRL inositol polyphosphate-5-phosphatase. Het eiwit is betrokken bij het metabolisme van fosfo-inositiden en bij intracellulair membraantransport. Pathogene varianten in het gen veroorzaken het Lowe-syndroom en kunnen ook leiden tot ziekte van Dent type 2.
Het gen is klinisch vooral belangrijk omdat het betrokken is bij X-gebonden aandoeningen waarbij de nier, ogen en het zenuwstelsel kunnen worden aangetast. Bij Dent type 2 staat vooral de proximale tubulusstoornis op de voorgrond, terwijl bij het Lowe-syndroom ook duidelijke oog- en neurologische kenmerken voorkomen.
Naamgeving De officiële gensymbolische naam is OCRL. De officiële gennaam is OCRL inositol polyphosphate-5-phosphatase. De oudere benaming OCRL1 wordt nog in sommige literatuur gebruikt, maar OCRL is de goedgekeurde HGNC-symbolische naam.
De naam OCRL verwijst historisch naar het oculocerebrorenaal syndroom van Lowe, omdat het gen oorspronkelijk sterk werd geassocieerd met deze aandoening.
Ligging Het menselijke OCRL-gen ligt op de lange arm van het X-chromosoom, in regio Xq26.1.
Omdat OCRL op het X-chromosoom ligt, volgen aandoeningen door pathogene varianten in dit gen meestal een X-gebonden patroon. Mannen zijn doorgaans ernstiger aangedaan, omdat zij meestal slechts één X-chromosoom hebben.
Eiwitproduct OCRL codeert voor een inositol-polyfosfaat-5-fosfatase. Dit enzym werkt op bepaalde fosfo-inositiden, een groep membraanlipiden die belangrijk is voor signaaltransductie, membraandynamiek en intracellulair transport.
Het OCRL-eiwit komt voor in meerdere intracellulaire compartimenten, waaronder het trans-Golgi-netwerk, clathrine-gecoate blaasjes, endosomen en de plasmamembraan. Het eiwit speelt ook een rol in membraanverkeer en mogelijk in de vorming en functie van primaire cilia.
Functie OCRL is betrokken bij de regulatie van intracellulair membraantransport. Door fosfo-inositiden te wijzigen, beïnvloedt het eiwit processen zoals vesikelvorming, endocytose, sortering van membraaneiwitten en transport tussen intracellulaire compartimenten.
Deze functies zijn belangrijk in veel celtypen, maar de klinische gevolgen van OCRL-varianten zijn vooral merkbaar in organen die gevoelig zijn voor verstoringen in membraantransport, zoals de nier, de lens van het oog en het zenuwstelsel.
Rol in de nier In de nier is OCRL belangrijk voor de werking van tubuluscellen, vooral in de proximale tubulus. In dit deel van het nefron worden onder meer laagmoleculaire eiwitten, elektrolyten en andere stoffen uit de voorurine terug opgenomen.
Wanneer OCRL onvoldoende werkt, kan de proximale tubulus stoffen minder goed terugresorberen. Dat kan leiden tot kenmerken zoals laagmoleculaire proteïnurie, aminoacidurie, fosfaatverlies, hypercalciurie, nefrocalcinose en soms progressieve nierschade.
Lowe-syndroom Pathogene varianten in OCRL veroorzaken het Lowe-syndroom, ook wel oculocerebrorenaal syndroom van Lowe genoemd. Dit is een zeldzame X-gebonden aandoening die vooral jongens treft.
Het syndroom wordt gekenmerkt door aantasting van: de ogen, onder meer congenitaal cataract en soms glaucoom; het centrale zenuwstelsel, onder meer hypotonie en ontwikkelingsachterstand; de nieren, vooral door een proximale tubulusstoornis.
De nierafwijking bij het Lowe-syndroom lijkt op een Fanconi-achtig syndroom, waarbij meerdere stoffen die normaal worden teruggeresorbeerd via de urine verloren kunnen gaan.
Ziekte van Dent type 2 Sommige pathogene varianten in OCRL veroorzaken een milder fenotype dat bekendstaat als ziekte van Dent type 2. Deze aandoening lijkt klinisch op ziekte van Dent type 1, maar wordt veroorzaakt door varianten in OCRL in plaats van CLCN5.
Typische kenmerken van Dent type 2 zijn: laagmoleculaire proteïnurie; hypercalciurie; nierstenen; nefrocalcinose; soms hypofosfatemie; wisselende mate van chronische nierschade.
In vergelijking met het Lowe-syndroom zijn de extrarenale kenmerken bij Dent type 2 meestal afwezig of milder. Toch kunnen sommige patiënten lichte oogheelkundige, neurologische of spiergebonden kenmerken vertonen.
Verschil met CLCN5 Ziekte van Dent type 1 wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het CLCN5-gen. Ziekte van Dent type 2 wordt veroorzaakt door pathogene varianten in OCRL.
Beide vormen kunnen leiden tot een proximale tubulusstoornis met laagmoleculaire proteïnurie, hypercalciurie, nierstenen en nefrocalcinose. Het verschil ligt vooral in het betrokken gen en in de mogelijke aanwezigheid van extrarenale kenmerken bij OCRL-gerelateerde aandoeningen.
Genetische diagnostiek Bij verdenking op Lowe-syndroom of Dent type 2 kan genetisch onderzoek naar OCRL worden uitgevoerd. Daarbij kan worden gezocht naar verschillende typen varianten, zoals missensevarianten, nonsensevarianten, splice-sitevarianten, kleine inserties of deleties en grotere deleties of duplicaties.
Genetische bevestiging kan belangrijk zijn voor: het stellen van de diagnose; onderscheid tussen Dent type 1 en Dent type 2; erfelijkheidsadvies; familieonderzoek; opvolging van mogelijke extrarenale kenmerken.
Onderzoek Onderzoek naar OCRL richt zich op de rol van fosfo-inositiden, membraantransport, endocytose en ciliaire functie. Het gen is biologisch interessant omdat varianten in hetzelfde gen verschillende klinische beelden kunnen veroorzaken: het multisystemische Lowe-syndroom en het meer niergerichte Dent type 2.
Een belangrijk onderzoeksgebied is waarom sommige OCRL-varianten vooral tot Dent type 2 leiden, terwijl andere varianten het ernstigere Lowe-syndroom veroorzaken. Mogelijke verklaringen liggen in verschillen in restactiviteit van het eiwit, weefselspecifieke effecten en verstoring van verschillende cellulaire routes.
Zie ook Ziekte van Dent CLCN5 Lowe-syndroom Proximale tubulus Fanconi-syndroom Hypercalciurie Nefrocalcinose Hypofosfatemie X-gebonden overerving
Referenties
Categorie:Gen Categorie:Nefrologie