thumb|HLA-ligand voor KIR thumb|Eiwitstructuur van NKG2D thumb|Eiwitstructuur van NKp44 NK-celreceptoren zijn receptoren die kunnen worden onderscheiden op basis van hun functie en structuur. Natuurlijke cytotoxiciteitsreceptoren induceren direct apoptose (celdood) na binding aan Fas-ligand, wat direct wijst op infectie van een cel. De activering van NK-cellen wordt bepaald door de balans tussen remmende en activerende receptorstimulatie. Als bijvoorbeeld de remmende receptorsignalering prominenter is, wordt de NK-celactiviteit geremd; als het activerende signaal dominant is, zal dit leiden tot NK-celactivering.
NK-celreceptortypen (met zowel remmende als activerende leden) worden onderscheiden op basis van hun structuur, met enkele voorbeelden hieronder:
Activerende receptoren Ly49 (homodimeren), evolutionair gezien vrij oude receptoren uit de C-type lectinefamilie, komen in muizen multigenetisch voor, terwijl mensen slechts één pseudogene Ly49 hebben, de receptor voor klassieke (polymorfe) MHC-1-moleculen. NCR (receptor) (natural cytotoxicity receptors), type 1 transmembraaneiwitten van de immunoglobuline-superfamilie, mediëren na stimulatie de dood door NK-cellen en de afgifte van IFNγ. Ze binden virale liganden zoals hemagglutininen en hemagglutinine-neuraminidasen, sommige bacteriële liganden en cellulaire liganden gerelateerd aan tumorgroei zoals PCNA. CD16 (FcγIIIA) speelt een rol bij antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit; ze binden met name immunoglobuline G. TLR – Toll-like receptoren zijn receptoren die behoren tot de groep pattern recognition receptoren (PRR), die typisch zijn voor cellen van de aangeboren immuniteit, maar die ook tot expressie komen op NK-cellen. Ze herkennen PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) en DAMPs (damage-associated molecular patterns) als hun liganden. Deze receptoren zijn cruciaal voor de inductie van de immuunrespons. TLR-inductie versterkt de immuunrespons door de productie van inflammatoire cytokinen en chemokinen te bevorderen en leidt uiteindelijk tot de activering van de effectorfuncties van NK-cellen. NK-cellen reageren dus direct op de aanwezigheid van pathogenen in hun omgeving. Behalve TLR-10 scheiden NK-cellen alle menselijke TLR's uit, zij het in verschillende mate. NK-cellen scheiden hoge niveaus van TLR-1 uit, matige niveaus van TLR-2, TLR-3, TLR-5 en TLR-6, lage niveaus van TLR-4, TLR-8 en TLR-9 en zeer lage niveaus van TLR-7. TLR-receptoren worden constitutief tot expressie gebracht, onafhankelijk van hun activeringsstatus, en ze werken samen met cytokinen en chemokinen bij de activering van de NK-cellen. Deze receptoren worden extracellulair op het celoppervlak of endosomaal in de endosomen tot expressie gebracht. Met uitzondering van TLR-3 en TLR-4 signaleren alle TLR's via het adaptereiwit MyD88, wat uiteindelijk voornamelijk leidt tot de activering van NF-κB. TLR-3 signaleert via het signaaltransducerend adaptereiwit TRIF en TLR-4 kan schakelen tussen signalering via MyD88 en TRIF. Inductie van verschillende TLR's leidt tot verschillende activering van NK-celfuncties. thumb|upright=1.0|Natuurlijke cytotoxiciteitsreceptoren. ITAM: Immuunreceptor tyrosine-gebaseerd activeringsmotief. Alle NCR's bevatten een positief geladen arginine (R) of lysine (K) residu in hun hydrofobe transmembraandomeinen, dat een zoutbrug kan vormen met een overeenkomend aspartaat (D) residu in de transmembraandomeinen van de ITAM-adapters; respectievelijk CD3, FcR of DAP12.
Remmende receptoren Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) behoren tot een multigenfamilie van recent geëvolueerde Ig-achtige extracellulaire domeinreceptoren; ze zijn aanwezig bij niet-menselijke primaten en zijn de belangrijkste receptoren voor zowel klassieke MHC I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) als niet-klassieke Mamu-G (HLA-G) bij primaten. Sommige KIRs zijn specifiek voor bepaalde HLA-subtypen. De meeste KIRs zijn remmend en dominant. Normale cellen brengen MHC-1 tot expressie, worden dus herkend door KIR-receptoren en de doding door NK-cellen wordt geremd.
CD94/NKG2 (heterodimeren), een C-type lectine-familie receptor, is geconserveerd bij zowel knaagdieren als primaten en identificeert niet-klassieke (ook niet-polymorfe) MHC-I-moleculen zoals HLA-E. De expressie van HLA-E aan het celoppervlak is afhankelijk van de aanwezigheid van een nonameer (negen subeenheden) peptide-epitoop, afkomstig van de signaalsequentie van klassieke MHC-I-moleculen. Deze sequentie wordt gegenereerd door de sequentiële werking van signaalpeptidepeptidase en het proteasoom. Hoewel indirect, is dit een manier om de niveaus van klassieke (polymorfe) HLA-moleculen te meten.
ILT of LIR (immunoglobuline-achtige receptor) zijn recent ontdekte leden van de Ig-receptorfamilie.
Ly49 (homodimeren) hebben zowel activerende als remmende isovormen. Ze zijn sterk polymorf op populatieniveau; hoewel ze structureel niet verwant zijn aan KIR's, zijn ze de functionele homologen van KIR's bij muizen, inclusief het expressiepatroon. Ly49's zijn receptoren voor klassieke (polymorfe) MHC-I-moleculen.
Natuurlijke cytotoxiciteitsreceptoren Natuurlijke cytotoxiciteitsreceptoren (NCR's) werden voor het eerst geïdentificeerd aan het eind van de jaren negentig.Pende D, Parolini S, Pessino A, Sivori S, Augugliaro R, Morelli L, et al. Identification and molecular characterization of NKp30, a novel triggering receptor involved in natural cytotoxicity mediated by human natural killer cells. J Exp Med. (1999) 190:1505–16.Sivori S, Vitale M, Morelli L, Sanseverino L, Augugliaro R, Bottino C, et al. p46, a novel natural killer cell–specific surface molecule that mediates cell activation. J Exp Med. (1997) 186:1129–36.Vitale M, Bottino C, Sivori S, Sanseverino L, Castriconi R, Marcenaro E, et al. NKp44, a novel triggering surface molecule specifically expressed by activated natural killer cells, is involved in non-major histocompatibility complex-restricted tumor cell lysis. J Exp Med. (1998) 187:2065–72. De NCR-familie omvat drie type I transmembraanreceptoren, genaamd NKp46, NKp44 en NKp30, die respectievelijk gecodeerd worden door de genen NCR1, NCR2 en NCR3. Het gen dat codeert voor NKp46, NCR1, bevindt zich in het leukocytenreceptorcomplex (LRC) op chromosoom 19q13.42.John Trowsdale, Des C. Jones, Alexander D. Barrow en James A. Traherne, « Surveillance of cell and tissue perturbation by receptors in the LRC », Immunological Reviews, vol. 267, no 1, september 2015, p. 117–136 ( en 1600-065X, DOI 10.1111/imr.12314, geraadpleegd op 24 januari 2024) Het NKp44-gen (NCR2) wordt gecodeerd in de menselijke TREM-receptorlocus op chromosoom 6p21.1, die naast het MHC ligt richting het centromeer.Richard J. N. Allcock, Alexander D. Barrow, Simon Forbes en Stephan Beck, « The human TREM gene cluster at 6p21.1 encodes both activating and inhibitory single IgV domain receptors and includes NKp44 », European Journal of Immunology, vol. 33, no 2, februari 2003, p. 567–577 ( en 1521-4141, DOI 10.1002/immu.200310033, geraadpleegd op 24 januari 2024). Gearchiveerd op 23 mei 2025. Het NKp30-gen (NCR3) ligt op chromosoom 6p21.33.https://www.genenames.org/data/gene-symbol-report/#!/hgnc_id/HGNC:19077
Deze belangrijke klasse receptoren speelt een rol bij de surveillance door NK-cellen van kwaadaardige of door pathogenen geïnfecteerde cellen en in verschillende weefsel micro-omgevingen. Een opvallend aspect is dat elke NCR kan interageren met verschillende moleculen die gecodeerd worden door pathogenen en gastheren, die tot expressie kunnen komen op het celoppervlak, extracellulair kunnen worden uitgescheiden, tot expressie worden gebracht of in de extracellulaire matrix kunnen worden opgenomen.Alexander David Barrow, Claudia Jane Martin et Marco Colonna, « The Natural Cytotoxicity Receptors in Health and Disease », Frontiers in Immunology, vol. 10, 2019 (, , PMCID PMC6514059, DOI 10.3389/fimmu.2019.00909, geraadplgd op 23 januari 2024). Gearchiveerd op 3 maart 2026.
Categorie:Immunologie