CLCN5 is een menselijk gen op het X-chromosoom dat codeert voor het eiwit ClC-5, een chloride/proton-uitwisselaar die behoort tot de CLC-familie van chloridekanalen en chloride-transporters. Het gen is vooral bekend door zijn rol bij de ziekte van Dent, een zeldzame X-gebonden tubulaire nieraandoening.
Het eiwit ClC-5 komt sterk tot expressie in de nier, vooral in cellen van de proximale tubulus. Daar speelt het een rol in endocytose en in de terugopname van laagmoleculaire eiwitten uit het voorurinefiltraat.
Naamgeving De officiële gennaam is CLCN5. De naam staat voor chloride voltage-gated channel 5. Het eiwitproduct wordt meestal aangeduid als ClC-5. Andere gebruikte namen zijn onder meer CLC5, DENTS, NPHL1 en XLRH.
Hoewel de historische naam verwijst naar een chloridekanaal, wordt ClC-5 functioneel vaak beschreven als een chloride/proton-uitwisselaar. Het transporteert chloride-ionen en protonen over membranen van intracellulaire compartimenten.
Ligging Het menselijke CLCN5-gen ligt op de korte arm van het X-chromosoom, in regio Xp11.23.
Omdat CLCN5 op het X-chromosoom ligt, volgen ziekmakende varianten meestal een X-gebonden overervingspatroon. Mannen hebben doorgaans één X-chromosoom en kunnen daardoor sterker getroffen zijn wanneer hun enige kopie van het gen een pathogene variant bevat.
Eiwitproduct CLCN5 codeert voor het eiwit ClC-5. Dit eiwit behoort tot de CLC-familie van chloridekanalen en chloride/proton-transporters. ClC-5 bevindt zich vooral in membranen van endosomen, intracellulaire blaasjes die betrokken zijn bij opname, sortering en verwerking van stoffen in de cel.
ClC-5 werkt samen met andere processen die de zuurgraad in endosomen regelen. Een goede endosomale functie is belangrijk voor receptor-gemedieerde endocytose, waarbij stoffen uit de voorurine opnieuw worden opgenomen door tubuluscellen.
Functie in de nier De belangrijkste klinisch bekende functie van CLCN5 ligt in de nier. In de proximale tubulus worden kleine eiwitten, elektrolyten en andere stoffen uit het glomerulaire filtraat terug opgenomen. ClC-5 is betrokken bij de endocytose van laagmoleculaire eiwitten via het megaline-cubiline-systeem.
Wanneer ClC-5 onvoldoende werkt, raakt deze terugopname verstoord. Daardoor kunnen laagmoleculaire eiwitten in verhoogde hoeveelheid in de urine terechtkomen. Dit wordt laagmoleculaire proteïnurie genoemd en is een belangrijk kenmerk van de ziekte van Dent.
Ziekte van Dent type 1 Pathogene varianten in CLCN5 veroorzaken ziekte van Dent type 1. Dit is een zeldzame, erfelijke tubulaire nieraandoening die bijna uitsluitend of vooral duidelijk bij mannen voorkomt. De aandoening tast vooral de proximale tubulus aan.
Typische kenmerken zijn: laagmoleculaire proteïnurie; hypercalciurie; nierstenen; nefrocalcinose; soms hypofosfatemie; geleidelijk verlies van nierfunctie bij een deel van de patiënten.
Niet alle patiënten met de ziekte van Dent hebben een variant in CLCN5. Een ander deel heeft een variant in het OCRL-gen, wat wordt aangeduid als ziekte van Dent type 2.
Pathofysiologie Bij ziekteveroorzakende CLCN5-varianten kan ClC-5 afwezig zijn, verkeerd gevouwen worden, verkeerd in de cel terechtkomen of onvoldoende ionentransport uitvoeren. Daardoor raakt de endocytose in proximale tubuluscellen verstoord.
De verstoorde functie van de proximale tubulus verklaart verschillende kenmerken van de ziekte van Dent. Door verminderde opname van kleine eiwitten ontstaat laagmoleculaire proteïnurie. Andere tubulaire stoornissen kunnen bijdragen aan calciumverlies in de urine, fosfaatverlies, nefrocalcinose en nierstenen.
Genetische diagnostiek Bij verdenking op ziekte van Dent kan genetisch onderzoek naar CLCN5 worden uitgevoerd. Daarbij wordt gezocht naar pathogene varianten, zoals missensevarianten, nonsensevarianten, splice-sitevarianten, kleine inserties of deleties en grotere deleties of duplicaties.
Genetische bevestiging kan belangrijk zijn voor diagnose, familieonderzoek, erfelijkheidsadvies en onderscheid met andere oorzaken van tubulaire nierziekte, zoals Dent type 2 of het Fanconi-syndroom.
Onderzoek CLCN5 wordt onderzocht om beter te begrijpen hoe proximale tubuluscellen eiwitten en elektrolyten terug opnemen. Onderzoek naar ClC-5 heeft bijgedragen aan kennis over endocytose, endosomale ionentransporten en erfelijke tubulopathieën.
Experimenteel onderzoek richt zich onder meer op de vraag hoe verschillende CLCN5-varianten het eiwit beïnvloeden. Sommige varianten verstoren vooral de verwerking of lokalisatie van het eiwit, terwijl andere de ionentransportfunctie aantasten.
Zie ook Ziekte van Dent Proximale tubulus Nefron Hypercalciurie Nefrocalcinose Hypofosfatemie X-gebonden overerving OCRL Fanconi-syndroom
Referenties
Categorie:Gen Categorie:Nefrologie