X-gebonden overerving is een vorm van erfelijke overdracht waarbij een eigenschap of aandoening wordt veroorzaakt door een variant in een gen op het X-chromosoom. Omdat het X-chromosoom een van de twee geslachtschromosomen is, verschilt het overervingspatroon van autosomale overerving.
Bij mensen hebben de meeste vrouwen twee X-chromosomen, terwijl de meeste mannen één X-chromosoom en één Y-chromosoom hebben. Daardoor komt een pathogene variant op het X-chromosoom bij mannen vaak direct tot uiting, omdat er meestal geen tweede normale kopie van datzelfde gen aanwezig is.
Biologische basis Het X-chromosoom bevat vele genen die betrokken zijn bij uiteenlopende lichaamsfuncties. Een aandoening of eigenschap wordt X-gebonden genoemd wanneer de verantwoordelijke genetische variant op dit chromosoom ligt.
Bij mannen met een XY-chromosomenpaar is er slechts één X-chromosoom aanwezig. Zij zijn daarom voor X-gebonden genen meestal hemizygoot: er is maar één kopie van het betrokken gen. Als die kopie een ziekmakende variant bevat, kan dat voldoende zijn om een aandoening te veroorzaken.
Bij vrouwen met twee X-chromosomen kan een tweede kopie van hetzelfde gen aanwezig zijn. Daardoor kan een ziekmakende variant soms geheel of gedeeltelijk worden gecompenseerd door de andere kopie. Dit hangt af van de aard van de aandoening en van processen zoals X-inactivatie.
X-gebonden recessieve overerving Bij X-gebonden recessieve overerving komt een aandoening meestal vaker en ernstiger tot uiting bij mannen dan bij vrouwen. Een man die een ziekmakende variant op zijn enige X-chromosoom erft, kan de aandoening ontwikkelen. Een vrouw met één ziekmakende variant en één normale kopie is vaak draagster, maar kan soms ook klachten hebben.
Typische kenmerken van X-gebonden recessieve overerving zijn: aangedane mannen erven hun X-chromosoom van hun moeder; een vader geeft zijn Y-chromosoom door aan zijn zonen en kan daarom een X-gebonden variant niet rechtstreeks aan zijn zonen doorgeven; een aangedane vader geeft zijn X-chromosoom door aan al zijn dochters; dochters van een aangedane vader zijn bij een klassieke recessieve aandoening meestal draagster, tenzij ook de moeder een ziekmakende variant doorgeeft; draagsters kunnen de variant doorgeven aan zonen en dochters.
Voorbeelden van aandoeningen die vaak als X-gebonden recessief worden beschreven, zijn hemofilie A, hemofilie B, duchenne spierdystrofie, X-gebonden agammaglobulinemie en de ziekte van Dent.
X-gebonden dominante overerving Bij X-gebonden dominante overerving kan één ziekmakende variant op een X-chromosoom voldoende zijn om een aandoening te veroorzaken. Zowel mannen als vrouwen kunnen aangedaan zijn, maar het patroon binnen families verschilt van autosomaal dominante overerving.
Een aangedane vader geeft zijn X-chromosoom door aan al zijn dochters en zijn Y-chromosoom aan al zijn zonen. Daardoor geeft hij een X-gebonden dominante variant niet door aan zijn zonen, maar wel aan al zijn dochters. Een aangedane moeder kan de variant doorgeven aan zowel zonen als dochters.
Sommige X-gebonden dominante aandoeningen zijn bij mannen ernstiger of zelfs letaal, omdat mannen maar één X-chromosoom hebben. Daardoor kunnen in sommige families vooral aangedane vrouwen worden gezien.
Voorbeelden van aandoeningen die vaak als X-gebonden dominant of X-gebonden met dominante kenmerken worden beschreven zijn onder meer het fragiele-X-syndroom en bepaalde vormen van X-gebonden hypofosfatemie.
X-inactivatie Bij vrouwen wordt in elke cel meestal een van de twee X-chromosomen grotendeels geïnactiveerd. Dit proces heet X-inactivatie of lyonisatie. Het zorgt ervoor dat de hoeveelheid genproducten van het X-chromosoom tussen mannen en vrouwen gedeeltelijk wordt gelijkgetrokken.
X-inactivatie is meestal willekeurig. In sommige gevallen kan echter een scheve verdeling ontstaan, waarbij vooral het normale of juist vooral het afwijkende X-chromosoom actief blijft. Daardoor kunnen vrouwelijke draagsters van een X-gebonden aandoening toch symptomen ontwikkelen.
Niet alle genen op het geïnactiveerde X-chromosoom worden volledig uitgeschakeld. Daardoor is X-gebonden overerving biologisch complexer dan een eenvoudige indeling in dominant en recessief soms suggereert.
Draagsters Een draagster is iemand die een ziekmakende variant op één X-chromosoom draagt, maar zelf geen of minder ernstige symptomen heeft. Bij X-gebonden recessieve aandoeningen gaat het meestal om vrouwen met één aangedaan en één niet-aangedaan X-chromosoom.
Draagsters kunnen toch klinische verschijnselen hebben. Dat kan bijvoorbeeld gebeuren door scheve X-inactivatie, door variatie in de ernst van de genetische variant of doordat de normale kopie van het gen onvoldoende compenseert.
Geen vader-op-zoonovererving Een belangrijk kenmerk van X-gebonden overerving is dat er geen rechtstreekse vader-op-zoonovererving is. Een vader geeft aan een zoon namelijk zijn Y-chromosoom door en niet zijn X-chromosoom. Als een aandoening duidelijk van vader op zoon wordt doorgegeven, past dat meestal niet bij klassieke X-gebonden overerving.
Klinische betekenis Kennis van X-gebonden overerving is belangrijk bij genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvies. Wanneer een X-gebonden aandoening in een familie voorkomt, kan onderzoek worden gedaan naar dragerschap, herhalingsrisico en mogelijke gevolgen voor toekomstige kinderen.
Bij sommige aandoeningen, zoals de ziekte van Dent, kan het X-gebonden patroon verklaren waarom vooral mannen duidelijke klachten ontwikkelen, terwijl vrouwelijke draagsters soms geen of mildere verschijnselen hebben. De precieze risico's hangen af van de aandoening, de betrokken genetische variant en de familiegeschiedenis.
Zie ook X-chromosoom Geslachtschromosoom Erfelijkheid Genetica Autosomaal dominante overerving Autosomaal recessieve overerving Hemofilie Duchenne spierdystrofie Ziekte van Dent Fragiele-X-syndroom
Referenties
Categorie:Genetica